[发明专利]茚并异喹啉衍生物的制备方法

说明书

一种如下式(I)所示的茚并异喹啉衍生物的制备方法，包括下列步骤：(A)提供一如下式(II)所示的第一反应物及一如下式(III)所示的第二反应物：其中，R₁、R₃、A、X、Y、Z、m及n如说明书中所定义；以及(B)将式(II)所示的第一反应物及式(III)所示的第二反应物置于一溶剂中进行反应，并选择性的添加R₂NH₂进行反应，以得到如式(I)所示的茚并异喹啉衍生物。

技术领域

本发明涉及一种茚并异喹啉衍生物的制备方法，尤其是涉及一种可以简易(甚至是，单一步骤)的工艺制备茚并异喹啉衍生物的方法。

背景技术

茚并异喹啉(Indeno[1，2-c]isoquinoline)被报导具有抑制拓扑异构酶I(TOP1)的效果。实际上，喜树碱(camptothecin，CPT)衍生物一直以来被认为是最好的拓扑异构酶I抑制剂，然而Cushman教授对茚并异喹啉的大量研究显示其衍生物为新颖的拓扑异构酶I抑制剂，具有更好的药理性质和化学稳定性。此外，茚并异喹啉对于利什曼病的治疗也有效用，而衍生物像是LMP-400及LMP-776也被作为多类型肿瘤的治疗药物。部分重要茚并异喹啉衍生物的结构如下所示。

目前而言，已有多种方法可合成茚并异喹啉衍生物。例如，利用邻苯二甲酐(phthalic anhydride)及芳基亚甲胺、苯并[D]茚并[1，2-B]吡喃-5，11-二酮(indeno[1，2-c]-isochromene-5，11-diones)及胺类、溴甲基苄腈及高酞酸酐(homophthalicanhydride)的缩合反应，以合成茚并异喹啉衍生物；苯甲酰胺和苄腈为起始物，耦合后合环得到茚并异喹啉衍生物；使用苯甲酰胺衍生物，分别利用格拉布反应(Grubbs reaction)和光催化反应得到茚并异喹啉衍生物；或以钴催化末端炔与芳基亚甲胺的环化反应，再以二氧化硒氧化得到茚并异喹啉衍生物。

然而，大部分的合成策略有少数缺点，例如多步合成、取代基的限制、不易取得的起始物以及立体选择性的问题。有鉴于此，若能提供一种可以简易(甚至是，单一步骤)的工艺制备茚并异喹啉衍生物的方法，对于合成临床上的茚并异喹啉衍生物将有极大助益。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种茚并异喹啉衍生物的制备方法，其可以简易的步骤快速合成茚并异喹啉衍生物。

本发明提供一种如下式(I)所示的茚并异喹啉衍生物的制备方法，包括下列步骤：

(A)提供一如下式(II)所示的第一反应物及一如下式(III)所示的第二反应物：

其中，A为OH或-NHR₂；

X为CO、SO₂、CS、SO、或经取代或未经取代的C_1-12烷基；

Y环为经取代或未经取代的C_6-14芳基、或经取代或未经取代的C_4-18杂芳基；

Z为F、Cl、Br或I；

n为1至4的整数；

每一R₁各自独立为氢、硝基、卤素、或经取代或未经取代的C_1-12烷氧基；或当n为2时，位于两相邻位置的R₁与其所连接的碳原子一并形成经取代或未经取代的C_3-18环氧烷；以及