[发明专利]一种稳定同位素氘标记的磺胺类药物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化工合成技术领域，特别涉及一种稳定同位素氘标记的磺胺类药物及其制备方法。

背景技术

磺胺类药物为人工合成的抗菌药，用于临床已近50年，它具有抗菌谱较广、性质稳定、使用简便、生产时不耗用粮食等优点。随着大量新型抗生素问世，磺胺类药物逐渐退出人用药物清单，但仍是重要兽用化学治疗药物。其主要通过输液、口服、创伤外用等用药方式或作为饲料添加剂而残留在动物源食品中。在近15年-20年，动物源食品中磺胺类药物残留量超标现象十分严重，多在猪、禽、牛等动物中发生。经研究，磺胺类药物残留引起人体不良反应主要集中在过敏反应、肾脏损害、造血系统影响等三个方面，容易引起恶心、呕吐、胃纳减退、腹泻、头痛、乏力等症状，严重者引起结晶尿、血尿等反应，且可能有致癌性。因此，农业部第235号公告《动物性食品中兽药最高残留限量》中规定，动物性食品中磺胺类药物的总量不得超过100μg/kg。欧盟、日本也规定食品中磺胺类药物的总量不得超过100μg/kg。

由于磺胺类药物残留分析过程中存在着待测物质浓度低、样品基质复杂、干扰物质多、兽药残留代谢产物多样或不明确等特点。由于目前主流筛选方法的局限性，其检测阳性结果均须通过明确的验证方法来进行定性和定量分析而质谱能够同时提供定性和定量信息。因此，发达国家对于动物源性食品中的兽药残留检测均要求用质谱法。据统计，为了避免因食品复杂的基质效应、前处理和质谱检测器等因素对分析测定结果的影响，80％以上的兽药残留检测方法均使用同位素内标，从而有效地校正了方法中可能出现的误差，显著地提高了检测方法的稳定性。如《蜂王浆中十八种磺胺类药物残留量的测定液相色谱-串联质谱法》(GB/T 22947-2008)、《河豚鱼、鳗鱼中十八种磺胺类药物残留量的测定液相色谱-串联质谱法》(GB/T 22951-2008)等国家标准中使用氘标记磺胺类药物作为内标进行相关检测。因此，合成氘标记磺胺类药物对我国相关食品安全领域的监管检测工作具有重要意义。

目前，氘标记磺胺类药物合成的文献鲜有报道。仅有报道天然丰度磺胺类药物在Pd/C存在时在高温高压的反应条件下和D₂O通过氢-氘交换反应合成(Esaki Hiroyoshi,Ito Nobuhiro,Sakai Shino et al.Tetrahedron,2006,62(47),10954-10961)，或者在回流条件下和D₂SO4、D₂O通过氢-氘交换反应合成(Georg Heinkele,Thomas E.Murdter,Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,2007,50(7),656-659)。这些报道中，反应条件较为苛刻、反应时间长、转化效率低、昂贵的氘标记试剂用量高、原子经济性较差，不适合大批量合成。

发明内容

为了高效的制得稳定同位素氘标记的磺胺类药物，本发明提供的稳定同位素氘标记的磺胺类药物的制备方法，包括以下步骤：

(1)用苯-d₆(I)进行硝化反应制备氘标记硝基苯-d₅(II)，

(2)将氘标记硝基苯-d₅(II)的硝基还原制得氘标记苯胺-d₅(III)，

(3)在无水醋酸钠和冰醋酸条件下，氘标记苯胺-d₅(III)与乙酸酐制得氘标记N-乙酰苯胺-d₅(IV)，

(4)氘标记N-乙酰苯胺-d₅(IV)与氯磺酸反应制得氘标记1-氯磺酰基-4-乙酰氨基苯-d₄(V)，

(5)R取代氘标记1-氯磺酰基-4-乙酰氨基苯-d₄(V)的氯，然后水解，制得同位素氘标记的磺胺类药物(VII)，

其中，式中D代表氘标记；式中-d₆代表有6个氘标记；式中-d₅代表有5个氘标记；式中-d₄代表有4个氘标记；式中R表示N-2-嘧啶基-氨基、N-(4,6-二甲基-2-嘧啶基)-氨基、N-(4,6-二甲氧基-2-嘧啶基)-氨基、N-2-异噁唑基-氨基、N-(5-甲基-3-异噁唑基)-氨基、N-2-吡啶基-氨基和N-2-喹噁啉基-氨基中的一种。