[发明专利]用于提高注射用替考拉宁稳定性的等渗组合物及其制备方法

说明书

本发明提供了用于提高注射用替考拉宁稳定性的等渗组合物及其制备方法，所述等渗组合物包括0.1g、0.2g或0.4g的替考拉宁、氯化钠和/或葡萄糖、以及注射用水，所述组合物的pH值为7.0～8.0。本发明的注射用替考拉宁等渗组合物能有效提高澄清度，稳定性与只包括氯化钠的注射用替考拉宁组合物相当，可以常温储存。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种用于提高注射用替考拉宁稳定性的等渗组合物及其制备方法，组合物涉及多种规格。

技术背景

替考拉宁为游动放线菌属发酵产生的一种糖肽类抗生素，对革兰氏阳性(G+)菌包括需氧菌和厌氧菌有良好的抗菌活性。基本化学结构与万古霉素相似，但其亲脂性强，易于渗入组织和细胞，通过阻碍胞壁的生物合成而导致细菌死亡。该药的天然抗菌谱为需氧和厌氧G+菌，尤其对甲氧西林耐药的金葡球菌(MRSA)和肠球菌有强大的抗菌活性。由于蛋白结合率高，半衰期长，替考拉宁可每日1次经静脉或肌注给药。替考拉宁对金葡菌的作用比万古霉素更强，不良反应更少。由于替考拉宁独特的作用机制，很少出现耐替考拉宁的菌株，所以对青霉素类及头孢菌素类，大环内酯类，四环素和氯霉素，氨基糖苷类和利福平耐药的革兰阳性菌，仍对替考拉宁敏感。

目前，中国产注射用替考拉宁规格有0.2g、0.4g，生产工艺为替考拉宁和注射用水溶解过滤，然后冻干即得。中国产注射用替考拉宁临床使用时需要先用注射用水溶解，再加入到0.9％氯化钠注射液，或5％葡萄糖注射液，或5％葡萄糖与0.9％氯化钠复方注射液中使用。此注射用替考拉宁临床使用不方便，需要冷藏，储存和运输成本高，稳定性差，但是澄清度好。

原研厂家赛诺菲安万特制药有限公司生产的注射用替考拉宁，商品名为他格适，规格有0.1g，0.2g，0.4g，处方中含有替考拉宁、氯化钠和注射用水。临床上使用时用注射用水溶解后可以直接注射，也可以加入到0.9％氯化钠注射液，或5％葡萄糖注射液，或4％葡萄糖与0.18％氯化钠复方注射液中使用。此注射用替考拉宁中加入了等渗量的氯化钠，提高了替考拉宁的稳定性，改善了储存条件，但澄清度变差。

发明内容

为了克服上述问题，本发明的目的在于提供一种用于提高注射用替考拉宁稳定性的等渗组合物，所述等渗组合物包括0.1g、0.2g或0.4g的替考拉宁、氯化钠和/或葡萄糖以及注射用水，所述等渗组合物的pH值为7.0～8.0。所述等渗组合物中加入了等渗量的氯化钠和/或葡萄糖，稳定性与原研制剂相当，可以常温储存，临床上可以直接静脉滴注，使用方便。另外，随着处方中葡萄糖量的增加，澄清度明显改善，极大地提高了安全性。

本发明所述等渗组合物的技术方案中，所述等渗组合物为0.1g替考拉宁、14～0mg氯化钠、0～78mg葡萄糖和2ml注射用水。

本发明所述等渗组合物的技术方案中，所述等渗组合物为0.2g替考拉宁、24～0mg氯化钠、0～134mg葡萄糖和4ml注射用水。

本发明所述等渗组合物的技术方案中，所述等渗组合物为0.4g替考拉宁、24～0mg氯化钠、0～134mg葡萄糖和6ml注射用水。

本发明还提供了一种制备用于提高注射用替考拉宁稳定性的等渗组合物的方法，所述方法包括以下步骤：(1)将氯化钠和/或葡萄糖加入已冷却至10～20℃的80％注射用水中搅拌使其完全溶解，以得到第一溶液；(2)将替考拉宁加入第一溶液中，搅拌使其完全溶解，以得到第二溶液；(3)向第二溶液中加入1M氢氧化钠溶液调节pH至7.0～8.0，再加入剩余的注射用水，搅拌均匀，以得到等渗组合溶液；以及(4)采用微孔滤膜过滤所述等渗组合溶液，再灌装于西林瓶中，冷冻干燥，以得到所述等渗组合物。

本发明所述方法的技术方案中，0.45μm孔径的微孔滤膜过滤1次，采用0.22μm孔径的微孔滤膜过滤2次。

本发明所述方法的技术方案中，在-30℃～-50℃下预冻2-4小时，在-10℃～-30℃下一次干燥20-26小时，在35℃～45℃下二次升华6-8小时。