[发明专利]一种雾化吸入用吡非尼酮冻干脂质体制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种治疗肺纤维化的雾化吸入用吡非尼酮冻干脂质体制剂及其制备方法，该冻干脂质体制剂单剂量中含有：10‑80mg吡非尼酮、100‑1000mg磷脂、20‑150mg等渗剂。本发明制备的该制剂稳定性好，粒径小，适用于雾化给药，同时该冻干脂质体制剂具有高效、低毒、安全度高的特点，极大地降低了患者用药的肝肾毒性。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种雾化吸入用吡非尼酮冻干脂质体制剂及其制备方法。

背景技术

肺纤维化是一类临床上现通常称为间质性肺病共有的一种最终的严重病理特征。间质性肺病可包括原发于肺的、伴随系统性风湿病发生的、药物或放射等治疗引起的、伴随环境或职业发生的、伴随肺血管发生的、肺泡淤积性疾病和遗传性疾病等七大类。不同病因引起肺纤维化的具体机理尚不清楚，其具有共同的特性是先由各种原因所致的炎症损伤正常的肺泡结构，即产生肺泡炎；代之以胶原疤痕组织累积修复该损伤，即产生纤维化而使肺组织逐渐丧失正常呼吸功能，产生呼吸困难、缺氧等临床症状，最终至呼吸衰竭，即肺纤维化是肺脏受到伤害后，人体过度修复产生的结果。肺纤维化多发病于40-50岁的女性，其主要的症状为呼吸困难、咳嗽、气短。呼吸困难是肺纤维化最常见症状。轻度肺纤维化时，呼吸困难只在剧烈活动时出现，因此常常被忽视或误诊为其他疾病。当肺纤维化进展时，在静息时也发生呼吸困难，而且整个病程呈进行性加重的过程，平均生存期为5-6年，另有少数急性型病例进展急剧，多在6个月内死亡。

吡非尼酮(pirfenidone，PFD)是一种新型口服小分子化合物，化学名称是5-甲基-1-苯基-2-(1氢)-吡啶酮，具有抗纤维化、抗炎和抗氧化作用。在体外和动物实验中，PFD能够抑制促纤维化和促炎细胞因子，包括转化生长因子(TGF)-β和肿瘤坏死因子(TNF)-α，发挥抑制成纤维细胞增殖和胶原沉积的作用。临床试验表明，PFD具有广谱抗肺、心、肝、肾纤维化作用。PFD可以减少肺纤维化患者的肺功能下降、一定程度地延缓疾病进展。2008年，PFD在日本被批准用于IPF的治疗，目前获得多个国家和地区批准用于治疗肺纤维化，包括欧洲、加拿大、印度、中国、阿根廷及美国等。

专利CN103271886A公开了一种吡非尼酮片剂及其制备方法，用于治疗肺纤维化。目前在申请注册的吡非尼酮都是片剂或者胶囊，口服用药服用量大，起效慢，并且吡非尼酮极易引起重度的肝肾损伤及肠胃不适，也对神经系统产生很大的副作用。鉴于此，迫切需要研究开发一种安全、稳定、高效、低毒、使用方便的吡非尼酮制剂用于治疗肺纤维化。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明提供了一种用于治疗肺纤维化的雾化吸入用吡非尼酮冻干脂质体制剂，该制剂使用前用合适溶剂如注射用水溶解后，联合雾化器使用，由口鼻直接吸入，可在肺部聚集成较高浓度，从而进入呼吸和血液循环系统，进而可达到全身治疗的目的，避免了肝脏的首过效应及胃肠道的破坏与降解，并且大大减少了由肝肾对药物的代谢过程，极大降低了对患者的器官损伤。本发明将该药开发成冻干脂质体制剂解决了其水中溶解度低的问题，冻干后为脂质体也增加了药品的稳定性，并弥补了目前国内市场上的空白，提供了一种吡非尼酮新型安全有效的给药制剂及给药方式。

本发明的第一目的在于提供一种雾化吸入用吡非尼酮冻干脂质体制剂，采用以下技术方案：

一种用于治疗肺纤维化的雾化吸入用吡非尼酮冻干脂质体制剂，主要包括以下成分：吡非尼酮、磷脂和等渗剂，优选单剂量制剂。本品在临用前用适量溶剂(如5mL注射用水)进行复溶，摇匀后使用。所述溶剂优选纯化水，更优选注射用水。

本发明提供的雾化吸入用吡非尼酮冻干脂质体制剂采用单剂量药物包装，所述的单剂量是指单次吸入所使用的药用活性成分的剂量。

所述制剂还可包括一种或多种适用于肺部给药的药用辅料。

所述冻干脂质体制剂单剂量中含有：10-80mg吡非尼酮、100-1000mg磷脂、20-150mg等渗剂。