[发明专利]胺基苯氧基取代酞菁及其在制药领域中的应用

说明书

本发明公开了一种胺基苯氧基取代酞菁及其制备方法与应用，本发明所述胺基苯氧基取代酞菁具有以下特点：由于胺基的PET效应，其在水中的荧光发射较弱，利于酞菁的光热转换，尤其是本发明所述的(3‑(N,N‑二甲胺基)‑苯氧基)四取代锌酞菁和(3‑(N,N‑二甲胺基)‑苯氧基)四取代空心酞菁，具有良好的光热效果，以及体外抗肿瘤作用，是一种新型有机光热材料。

技术领域

本发明属于光热剂、光热治疗药物领域，具体涉及一种胺基苯氧基取代酞菁及其制备方法与应用。

背景技术

随着科学技术的发展，新的肿瘤治疗方法不断涌现。其中，光动力治疗(Photodynamic therapy，PDT)和光热治疗(Photothermal therapy，PTT)由于对肿瘤组织的高选择性，创伤小、低毒副作用等诸多优势，引起人们的广泛关注和研究。

PDT是利用光敏剂在光照下产生的活性氧物种(Reactive oxygen species，ROS)杀灭癌细胞的。根据ROS种类与产生方式的不同，PDT可划分为Ⅰ型和Ⅱ型两种机制。I型机制中，激发态光敏剂与生物分子直接发生电子转移作用，产生自由基物种，这些自由基可进一步与氧气反应生成含氧自由基(如超氧阴离子自由基、羟基自由基等)；Ⅱ型机制中，激发态光敏剂与氧气发生能量传递作用，产生单重态氧(¹O₂)。¹O₂可快速与许多生物基质反应，导致其氧化损伤，被认为是PDT疗程中产生的主要细胞毒素。

PTT是采用具有较强组织穿透能力的近红外光作为光源，通过具有光热转化能力的材料对光的吸收，将光能转换成热，提高肿瘤部位的温度，利用局部过热引起的热杀伤作用及其继发效应来治疗肿瘤。与PDT相似，PTT通过对光照区域的精细控制，靶向照射肿瘤部位，杀伤肿瘤细胞，从而减少对正常组织的损伤。PDT治疗效果与靶组织中的氧含量有关，如果氧含量低，PDT治疗效应也下降。由于大部分实体肿瘤为缺氧组织，因此PDT在治疗实体瘤方面存在不足。然而，PTT治疗效应不依赖于氧含量，这是其优于PDT之处，有望在治疗实体瘤上发挥更大作用。

目前，用于光热治疗的主要是各种纳米材料，包括金纳米材料(如：金纳米粒子、金纳米棒和金纳米壳)、碳纳米管、纳米氧化石墨烯，以及硅纳米粒子。其中，金纳米材料因性质稳定、易修饰等优点在光热治疗应用上被寄予厚望，但是其生物代谢差、成本高，在光热转换效率和光热位置的定位及准确度提高等方面也存在不足。鉴于无机纳米材料存在的缺点，有机光热材料得到高度重视，近红外染料吲哚菁绿(ICG)、有机共轭高分子材料聚吡咯、聚苯胺等显示了良好的生物相容性和较强的光热转化效率，但也存在浓度依赖性、水溶液中不稳定、易聚集等不足。

PTT/PDT联合疗法作为两种非侵入性光疗手段的结合，具有独特的优势。PDT依赖ROS杀死肿瘤细胞，PTT则将光能转换为热能杀死肿瘤细胞。由于适当热效应可加快瘤内血液流动，有利于氧气向肿瘤内部的输送，从而促进PDT效率，因此二者的联合会表现良好的协同作用。近年来发展的PTT/PDT联合治疗体系基本是由两个或多个功能体系相结合，例如将光敏剂(如二氢卟吩、甲基蓝,吲哚花青绿等)，与具有光热转化功能的纳米载体(金纳米粒子、碳纳米管等)通过自组装的形式制备成药物。这种将不同的功能部分相结合的策略确实能表现出协同抗癌的效果，但往往也会不可避免地产生各种系统副作用，导致长期而复杂的治疗。因此，设计合成单组份多功能的材料用于PTT/PDT联合抗癌具有重要的意义。

酞菁因具备独特的优势(结构明确、安全性高、有较高的摩尔吸光系数、光敏化能力强等)，作为第二代抗肿瘤光动力药物已被广泛研究，已有Pc4、“福大赛因”等多种酞菁配合物进入临床试用或应用。但是，在癌症治疗方面，酞菁的研究目前也仅局限于光动力治疗(PDT)，尚未见作为光热治疗的应用研究。因此，通过构效关系研究与调控，寻找和设计合成具有光热效应的酞菁化合物，并在此基础上发展具有PDT/PTT协同效应的酞菁光敏药物，对于开发多功能光治疗药物具有重要意义。

发明内容