[发明专利]一种兰索拉唑的制备方法在审
申请号: | 201711101611.5 | 申请日: | 2017-11-10 |
公开(公告)号: | CN107964005A | 公开(公告)日: | 2018-04-27 |
发明(设计)人: | 刘宏远;王庆辉;牛明玉;倪晶 | 申请(专利权)人: | 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司;扬子江药业集团有限公司 |
主分类号: | C07D401/12 | 分类号: | C07D401/12 |
代理公司: | 南京正联知识产权代理有限公司32243 | 代理人: | 卢霞 |
地址: | 225321 江苏省泰州*** | 国省代码: | 江苏;32 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 兰索拉唑 制备 方法 | ||
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及到一种兰索拉唑的制备方法。
背景技术
兰索拉唑,化学名为:2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲
基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑,CAS号:103577-45-3,化学结构式如式(I):
兰索拉唑(Lansoprazole)是80年代末日本武田公司开发的具有酸分泌抑制 作用的苯并咪唑类衍生物,也是公知的继奥美拉唑开发后的第二个新型质子泵抑 制剂,可以抑制胃酸分泌并用作抗溃疡剂。
目前,制备兰索拉唑的方法是已知的,报道的合成制备方法中最后均涉及使 用具有硫醚基的兰索拉唑前体,然后使硫醚基氧化为亚砜基,如下所示:
专利EP0174726B1,EP0302720,WO0206278A1,WO2004011455A1, CN106928191A,CN101824028A公开了制备方法中常用的氧化剂:如间氯过氧 苯甲酸、亚溴酸钠、次氯酸钠、过氧化氢/V2O5、叔丁基过氧化氢/V2O5等。
专利CN 102267979 A公开了在双氧水/钼酸铵存在下进行氧化制备兰索拉 唑,专利CN 102617555 A公开了异丙苯基过氧化氢-钛酸四异丙酯存在下制备兰 索拉唑,CN 104530006 A公开了过氧化氢-乙醇体系制备兰索拉唑。
现有技术制备兰索拉唑的方法存在杂质含量难以控制,尤其是氧化杂质;其 次颜色偏深,收率低,或者涉及含矾元素的剧毒物,高危过氧化物的使用等缺点。 兰索拉唑制备的关键点之一为选择性氧化位置的控制,避免氮位置的氧化(杂质 A)和硫位置的过度氧化(杂质B),
且杂质A与杂质B一旦产生超过0.1%,由于结构的相似性,给后续纯化带来较 大困难,造成收率偏低。
因此,对于上述技术困难,仍然需要改进兰索拉唑的制备工艺,我们惊奇 地发现当使用安全成本低的次氯酸钠溶液为氧化剂时,兰索拉唑制备方法得以解 决上述问题。
发明内容
本发明的目的在于解决上述技术问题,提供一种高纯度,收率高,成本低, 安全环保的兰索拉唑制备方法,该方法十分适合工业化生产。
本发明的技术方案如下:
一种兰索拉唑的制备方法,兰索拉唑化合物结构式如式(I)所示,该方法包 括如下步骤:
1)将化合物M1、无机碱和纯化水加入到溶剂A中,在低温条件下加入一 定浓度的次氯酸钠溶液;反应完毕后,加入还原剂淬灭反应,然后用酸调节pH 至7~9,搅拌析晶,过滤,洗涤,干燥得到兰索拉唑粗品;其中,化合物M1、 次氯酸钠与碱的摩尔比为1:1.0~1.5:2.5~5.0;一定浓度的次氯酸钠溶液以有效氯 计算含量(w/w)为1.0%~7.0%;
2)利用溶剂B将步骤1)得到兰索拉唑粗品进行精制,得到兰索拉唑;
反应路线如下:
所述的步骤1)中,无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠和碳酸钾中的一 种或几种。优选地,所述的步骤1)中,无机碱为氢氧化钠和氢氧化钾中的一种 或两种。
所述的步骤1)中,溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种。
所述的步骤1)中,还原剂为硫代硫酸钠、低亚硫酸钠以及硫酸亚铁中的一 种。
所述的步骤1)中,低温条件为-20~10℃。优选地,低温条件为-5~10℃。
所述的步骤1)中,酸为乙酸、盐酸或硫酸。优选地,所述的步骤1)中, 酸为乙酸。
所述的步骤2)中,溶剂B为甲醇、乙醇或丙酮中的任意一种。优选地,所 述的步骤2)中,溶剂B为丙酮。
本发明具有如下技术效果:
1)本发明提供了一种工艺简单,安全环保,杂质易于控制的制备方法;
2)发明人惊奇地发现,通过选用满足本申请的要求的一定浓度的次氯酸钠 溶液作为氧化剂,且化合物M1、次氯酸钠与碱的摩尔比满足本申请的要求时, 杂质A与杂质B含量均在0.1%以下,通过这样的改进得到兰索拉唑的纯度高, 收率高,操作方便,适合工业化生产。
具体实施方式
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