[发明专利]一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备方法

说明书

本发明公开了一种4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶的制备方法，包括以下步骤：在非极性有机溶剂中，在有机碱催化下，使4‑羟基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶与双(三氯甲基)碳酸酯发生氯化反应，反应液降温后调节pH值至8～9，经保温搅拌，抽滤，水洗，真空干燥，得到4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶。该制备方法采用双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)代替三氯氧磷，反应完毕不需要减压蒸馏三氯氧磷，也不会产生大量的含磷废水；采用有机碱作为催化剂，降低了反应温度，避免双分子杂质的生成。该方法具有操作简单、绿色环保和易于工业化生产等优点。

技术领域

本发明涉及医药与化工技术领域，尤其涉及一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备方法。

背景技术

4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶是合成许多抗菌药、抗肿瘤药、抗锥体虫药的重要原料，在医药领域应用非常广泛。4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶是合成类风湿性关节炎JAK抑制剂——鲁索替尼、托法替尼的重要中间体，国内外对托法鲁索替尼、托法替尼及其关键中间体4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的需求量越来越大，设计和开发高效、绿色环保的符合工业化生产合成路线，具有较大经济价值和意义。

目前文献报道的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶合成工艺如下：

专利CN107011347A报道了以化合物Ⅰ(4,6-二氯-5-烯丙基嘧啶)为起始原料，与氨气发生亲核取代反应，生成化合物Ⅱ,然后化合物Ⅱ与臭氧反应并还原生成化合物Ⅲ，最后在酸性环境下自身关环生成4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。该方法合成过程中使用到氨气、臭氧，对生产设备要求较高，且起始原料4,6-二氯-5-烯丙基嘧啶价格较高，因此，该路线不适合工业化生产。

《化学试剂》2007年05期公开了一种4-氯-7H-吡咯并嘧啶的合成方法，是以氰乙酸乙酯为起始原料，与溴乙醛缩二乙醇在氢化钠作用下得到α-氰基α-(2，2-二乙氧基乙基)乙酸乙酯，再与硫脲环合，接着在镍催化下消除巯基，在酸性条件下水解，最后用三氯氧磷氯化得到4-氯-7H-吡咯并嘧啶。总收率达42.3％，纯度≥98.1％。该方法合成4-氯吡咯并嘧啶方法通过5步反应才能完成，其工艺路线、工艺周期长，合成成本高，收率较低。

专利CN105218554报道了以氰乙酸乙酯，硫脲，乙醇钠，2-氯乙醛，乙酸钠为原料，以乙醇、氨水，水，三氯氧磷为溶剂，以活性镍为催化剂，通过，通过2-巯基-4-氨基-6-羟基嘧啶的合成、4-氨基-6-羟基嘧啶的合成、4-羟基吡咯并嘧啶的合成、4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶的合成这四步反应，得到目标产品4-氯吡咯并嘧啶。该工艺中采用硫脲作为环合剂，用活性镍脱巯基时会生成臭蛋味的硫化氢，污染环境。

Fumeaux等人利用邻氨基吡咯甲酸酯与醋酸甲脒反应得到吡咯并嘧啶酮化物，通过三氯氧磷氯化反应制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。

专利CN 105622616 A报道了以碱性物质为催化剂使作为原料的2-溴甲基-1,3-二氧戊烷和氰乙酸乙酯反应得到2-氰基-3-(1,3-二氧环戊基)丙酸乙酯；以碱性物质为催化剂，使所获得的2-氰基-3-(1,3-二氧环戊基)丙酸乙酯和醋酸甲脒发生关环，然后添加盐酸从而水解关环得到4-羟基吡咯并[2,3-d]嘧啶；使所获得的4-羟基吡咯并[2,3-d]嘧啶与三氯氧磷反应，得到4-氯吡咯并嘧啶。

类似的，专利CN 104860950 A报道了以氰基乙酸乙酯，溴代缩醛，甲脒乙酸盐，醇钠为原料，以N,N-二甲基甲酰胺，乙醇和三氯氧磷为溶剂，三步法合成4-氯吡咯[2,3-d]并嘧啶。