[发明专利]制备细胞凋亡诱导剂的方法

说明书

本发明涉及制备细胞凋亡诱导剂的方法。本文提供了一种制备细胞凋亡诱导剂(A1)的方法及其化学中间体。本文还提供了与本文中提供的方法有关的新颖化学中间体。

本申请是申请日为2014年3月12日、申请号为201480025215.7、发明名称为“制备细胞凋亡诱导剂的方法”的发明专利申请的分案申请。

本申请要求2013年3月13日提交的美国临时申请号61/780,621和2014年3月4日提交的美国临时申请号61/947,850的权益，它们中的每一篇特此通过引用以其整体并入本文。

技术领域

本文提供了制备细胞凋亡诱导剂的方法及其化学中间体。本文还提供了与本文中提供的方法有关的新颖化学中间体。

背景技术

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(在下文中称作“化合物1”)和4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1R,4R)-[4-羟基-4-甲基环己基]甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(在下文中称作“化合物2”)各自是有效的和选择性的Bcl-2抑制剂，其尤其具有作为细胞凋亡诱导剂的抗肿瘤活性。

化合物1具有下式：

。

化合物2具有下式：

。

化合物1目前是正在进行中的治疗慢性淋巴细胞性白血病的临床试验的主题。美国专利公开号2010/0305122描述了化合物1、化合物2和表现出对Bcl-2家族蛋白的有效结合的其它化合物及其药学上可接受的盐。美国专利公开号2012/0108590和2012/0277210描述了包含这样的化合物的药物组合物以及包含这些化合物的治疗肿瘤性疾病、免疫性疾病或自身免疫性疾病的方法。美国专利公开号2012/0129853描述了包含这些化合物的治疗系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎或舍格伦综合征的方法。美国专利公开号2012/0157470描述了化合物1的药学上可接受的盐和晶型。U.S. 2010/0305122、2012/0108590、2012/0129853、2012/0157470和2012/0277210的公开内容特此通过引用以其整体并入本文。

发明内容

本文提供了制备式A1的化合物的方法：

其中R²选自和。

本文还提供了下式的化合物和它们的制备方法：

和

其中R是C₁至C₁₂烷基。

具体实施方式

本文提供了制备式A1的化合物的方法：

其中R²选自和；

所述方法包括：

(a) 将式(K)的化合物：

其中R是C₁至C₁₂烷基，

与叔丁醇盐、非质子的有机溶剂和水组合，以提供式(L)的化合物：

和