[发明专利]一种查尔酮—苯并咪唑盐化合物及其制备

说明书

本发明涉及一系列具有结构通式（如图Ⅰ）的查尔酮—苯并咪唑盐化合物，以3,4,5‑三甲氧基苯甲醛和对羟基苯乙酮为原料，在乙醇：水=4:1的溶剂中以NaOH为催化剂，羟醛缩合反应得到具有查尔酮结构的化合物，接着该化合物于超干DMF中，与1,3‑二溴丙烷在室温下反应得到溴代的查尔酮中间体。随后分别与苯并咪唑、2‑甲基苯并咪唑以及5,6‑二甲基苯并咪唑在甲苯溶剂中以Etsubgt;3/subgt;N为催化剂反应合成苯并咪唑组合物，在此基础上与溴代物在丙酮溶剂中反应合成新型查尔酮—苯并咪唑盐化合物。当5,6‑二甲基苯并咪唑的3‑位取代基为萘甲基时具有较好的体外抗肿瘤活性。图Ⅰ。

技术领域

本发明涉及新型查尔酮—苯并咪唑盐化合物及其制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物在抗肿瘤方面的应用。

背景技术

恶性肿瘤是当前人类健康的主要杀手，是严重威胁人类生命的最主要的疾病之一。肿瘤综合治疗主要是外科手术、放射治疗和化疗。药物在恶性肿瘤化疗中发挥着重要作用，在延长肿瘤患者生存时间和提高生活质量方面发挥着重要的作用。新近研制的作用于微管的抗肿瘤药物——微管蛋白抑制剂在寻找非细胞毒药物定向治疗方面开辟了新天地，在恶性肿瘤的临床治疗中具有相当重要的地位。然而，目前临床上使用的微管蛋白抑制剂普遍存在化学结构复杂难于合成、容易产生获得性耐药以及毒副作用严重等缺陷，寻找高效低毒的新型小分子微管蛋白抑制剂将是今后的研究重点之一。癌细胞与正常细胞最大的区别在于癌细胞的有丝分裂异常频繁而且不受控制。微管是细胞骨架的主要组成部分，在维持细胞形态、细胞分裂、信号转导等过程中起着重要作用。由于微管在细胞分裂过程中的重要作用，微管蛋白已经成为研究与开发全新抗癌药物的重要靶点之一，作用于微管系统的微管蛋白抑制剂也已成为一类有效的抗肿瘤药物。

咪唑类化合物如苯并咪唑类抗寄生虫药物的作用机制是选择性地与寄生虫细胞的微管蛋白结合，对哺乳动物宿主细胞的微管蛋白几乎不产生影响。苯并咪唑类抗寄生虫药物能够与哺乳动物β-微管蛋白N-端区的氨基酸残基序列 (Ala63-Lys103) 相结合，抑制哺乳动物细胞的微管蛋白聚合，具有抗肿瘤活性。并且与哺乳动物β-微管蛋白相结合的位点不同于过去已知的微管蛋白抑制剂结合位点。基于以上研究，可推断苯并咪唑类化合物不仅具有较好的微管蛋白抑制活性，而且具有作用机制新颖、化学结构简单等优点，能够在一定程度上克服目前临床上使用的微管蛋白抑制剂普遍存在的缺陷。

因此，以苯并咪唑类化合物为先导化合物，设计合成新型查尔酮—苯并咪唑盐化合物，期望得到作用机制新颖、化学结构简单、抗肿瘤活性显著的微管蛋白抑制剂，为解决现有微管蛋白抑制剂化学结构复杂、易产生获得性耐药等问题提供新的思路。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一系列新型查尔酮—苯并咪唑盐化合物；第二目的在于提供所述的新型查尔酮—苯并咪唑盐化合物的制备方法；第三目的在于提供所述的新型查尔酮—苯并咪唑盐化合物在抗肿瘤方面的应用。

本发明目的是提供一系列新型查尔酮—苯并咪唑盐化合物，其结构通式表示如下式 ：

（Ⅰ）

结构通式（Ⅰ）:

当R₁ = H，R₂ = CH₃，R₃ =邻溴溴卞，2-溴甲基萘；

当R₁ = H，R ₂ = H，R₃ =邻溴溴卞，2-溴甲基萘；

当R₁ = CH₃，R₂ = H，R₃ =邻溴溴卞，2-溴甲基萘。

本发明目的是提供新型查尔酮—苯并咪唑盐化合物的制备方法，技术路线如下：