[发明专利]苯并异噁唑螺嘧啶三酮类化合物及制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种苯并异噁唑螺嘧啶三酮类化合物及制备方法和用途，结构如式I所示。式中，各取代基的定义如说明书和权利要求书中所述。本发明的苯并异噁唑螺嘧啶三酮类化合物体内外抗菌活性更高、代谢性质更优良。

技术领域

本发明涉及一种含苯并异噁唑基团的螺嘧啶三酮类化合物、其药物组合物及其制备方法和在抗感染药物中的用途。

背景技术

随着抗菌药物的广泛使用，甚至是滥用，致病菌的多重耐药性已成为一个威胁人类健康的严重问题，以多药耐药的金黄色葡萄球菌MRSA为代表的一系列耐药病原体，给临床治疗带来巨大挑战。近年来虽然有一些新型抗菌药物如利奈唑胺、达托霉素等上市，能有效的控制MRSA等革兰氏阳性菌的感染，但随着10余年的临床应用，细菌对这些药物也开始慢慢产生耐药菌株。因此，研发作用机制新颖、结构独特、对耐药菌有效的全新型抗菌药，是急迫的科研任务，也是未满足的重大临床需求。

苯并异噁唑螺嘧啶三酮类化合物是一类新型的细菌II型拓扑异构酶抑制剂，虽然其与喹诺酮类药物都是作用于细菌II型拓扑异构酶，但其具体作用区域和作用机制完全不同。苯并异噁唑螺嘧啶三酮类化合物的新颖化学结构和全新作用机制，使其对敏感和耐药的革兰氏阳性菌都具有良好抗菌活性，且与临床已有抗菌药物不存在交叉耐药性。

阿斯利康等公司报道了一系列螺嘧啶三酮类化合物，并对其构效关系做了初步研究后发现，异噁唑上甲基取代的螺嘧啶三酮类化合物具有良好的抗菌活性。阿斯利康继续对此类化合物进行衍生化研究，进而发现了活性更好的AZD0914，同时消除了此类化合物的基因毒性和骨髓毒性，目前，AZD0914正在进行II期临床研究。

但是，这些螺嘧啶三酮化合物如AZD0914还是存在抗菌活性不强、代谢性质不理想导致临床用药过量大的问题，在一定程度上限制了其作为治疗系统性感染药物的可能性。

因此本领域尚需开发活性更好、代谢性质更优的用于人或动物系统性感染的螺嘧啶三酮类化合物克服其上述问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种活性更好、代谢性质更优的苯并异恶唑螺嘧啶三酮类化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐。

本发明的第一方面，提供一种通式(I)所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，

式中，R₁为氢、卤素或氰基；

R₂、R₃独立为氢原子或C₁-C₃烷基；或者R₂、R₃与相连的碳原子共同形成3-7元脂肪环或3-7元含氧杂环；

R₄为氢原子或C₁-C₃烷基；

各*独立表示消旋、S型或R型；

条件是当R₁为卤素时，R₂、R₃与相连的碳原子共同形成3-7元脂肪环或3-7元含氧杂环。

本发明的通式(I)表示化合物中至少含有3个手性中心，其存在对映异构体和非对映异构体。对于对映异构体，采用一般的手性拆分方法或不对称合成方法可以得到两个对映体。对于非对映异构体，可以通过分步重结晶或者色谱分离等方法分离。本发明的通式(I)表示的化合物包括上述异构体中的任何一种或者它们的混合物。

在另一优选例中，R₂、R₃与相连的碳原子共同形成3-7元脂肪环或3-7元含氧杂环。

在另一优选例中，R₂、R₃同时为氢或不同时为氢。