[发明专利]一种奥司他韦衍生物及其制备方法与应用有效

专利信息
申请号: 201711116836.8 申请日: 2017-11-13
公开(公告)号: CN107827830B 公开(公告)日: 2021-08-06
发明(设计)人: 黄兵;鞠翰;刘新泳;马秀丽;于可响;张健;胡峰;刘存霞;李玉峰;艾武 申请(专利权)人: 山东省农业科学院家禽研究所;山东大学
主分类号: C07D249/04 分类号: C07D249/04;C07D405/14;A61K31/4192;A61K31/513;A61P31/16
代理公司: 北京国坤专利代理事务所(普通合伙) 11491 代理人: 赵红霞
地址: 250023 *** 国省代码: 山东;37
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摘要:
搜索关键词: 一种 衍生物 及其 制备 方法 应用
【权利要求书】:

1.一种如式(Ⅰ)所示的奥司他韦衍生物或其药学上可接受的盐:

所述化合物具有如下A1-A11所示的结构:

2.一种制备权利要求1所述的奥司他韦衍生物或其药学上可接受的盐的中间体,其特征在于,具有如下式(Ⅱ)所示的结构:

其中,n=1;

R选自对硝基苄基、邻硝基苄基、间氟苄基、3,4-二氟苄基、对溴苄基、苄基、间氯苄基、苯乙基、

3.一种制备权利要求1所述的奥司他韦衍生物或其药学上可接受的盐的方法,其特征在于,包括如下步骤:

(1)取磷酸奥司他韦溶于甲醇溶液中,加入Boc酸酐和三乙胺,于室温下进行反应,减压蒸馏蒸干甲醇后将反应液过滤,取固体用蒸馏水洗涤,真空干燥得白色粉末状固体A-1;

(2)将化合物A-1溶于甲醇中,滴加氢氧化钾溶液至不再有固体析出,室温搅拌后蒸除甲醇,加入水及盐酸调pH值为2,过滤并干燥滤饼得到白色粉末状固体A-2;

(3)称取化合物A-2,EDCI和HOBT溶于二氯甲烷,依次滴加丙炔胺和三乙胺,于室温下反应,反应结束后,蒸干溶剂,加入乙酸乙酯,先后以饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液进行洗涤,并以无水硫酸镁干燥、过滤,蒸除溶剂后进行快速柱层析分离得到淡黄色固体A-3;

(4)取化合物A-3,及具有R-N3结构的化合物,以及硫酸铜和抗坏血酸钠溶于四氢呋喃-水溶剂中,于室温下进行反应,TLC检测反应结束后,蒸干四氢呋喃并加入饱和氯化钠溶液,随后以乙酸乙酯萃取并合并有机层,无水硫酸镁干燥、过滤,蒸除溶剂后进行快速柱层析分离得到黄色粉末状固体,即为式(Ⅱ)所示的中间体;

其中,R选自对硝基苄基、邻硝基苄基、间氟苄基、3,4-二氟苄基、对溴苄基、苄基、间氯苄基、苯乙基、

(5)取式(Ⅱ)所示的中间体化合物溶于甲醇,并加入浓盐酸室温下进行反应,反应结束后,蒸干反应液进行快速柱层析分离得到黄色粉末状固体,即为权利要求 1 所述 的奥司他韦衍生物;

4.权利要求1所述的奥司他韦衍生物或其药学上可接受的盐用于制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂以及治疗和/或预防流感药物中的用途。

5.根据权利要求4所述的用途,其特征在于,所述流感病毒为禽流感病毒。

6.根据权利要求5所述的用途,其特征在于,所述禽流感病毒为N2型流感病毒。

7.一种抗流感病毒的药物组合物,其特征在于,包括权利要求1所述的奥司他韦衍生物或其药学上可接受的盐,以及至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂。

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