[发明专利]一种奥司他韦衍生物及其制备方法与应用有效

专利信息
申请号: 201711116836.8 申请日: 2017-11-13
公开(公告)号: CN107827830B 公开(公告)日: 2021-08-06
发明(设计)人: 黄兵;鞠翰;刘新泳;马秀丽;于可响;张健;胡峰;刘存霞;李玉峰;艾武 申请(专利权)人: 山东省农业科学院家禽研究所;山东大学
主分类号: C07D249/04 分类号: C07D249/04;C07D405/14;A61K31/4192;A61K31/513;A61P31/16
代理公司: 北京国坤专利代理事务所(普通合伙) 11491 代理人: 赵红霞
地址: 250023 *** 国省代码: 山东;37
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摘要:
搜索关键词: 一种 衍生物 及其 制备 方法 应用
【说明书】:

发明所述奥司他韦衍生物是一种全新靶向于430‑腔的碳1位羧基改造的奥司他韦衍生物,其抗流感活性结果显示其在抗病毒领域中的首次应用。同时,以标准药理学检验规程进行评价,表明本发明所述衍生物对H5N2和H9N2型流感病毒的神经氨酸酶具有较强的抑制作用,多个化合物的抑酶活性与阳性对照相当,本发明的新型奥司他韦衍生物可作为流感病毒神经氨酸酶抑制剂应用,用于制备预防和治疗N2型流感病毒引起的感染性疾病的药物,并具有很高的应用价值。

技术领域

本发明属于有机化合物合成技术领域,具体涉及一种奥司他韦衍生物,并进一步公开其制备方法与应用。

背景技术

流行性感冒简称流感(influenza或者flu),是一种由流感病毒引起的具有高致病率和高致死率的呼吸道传染性疾病,是一种传染性强、传播速度快的疾病。其主要通过空气中的飞沫、人与人之间的接触或与被污染物品的接触传播。流感典型的临床症状包括:急起高热、全身疼痛、显著乏力和轻度呼吸道症状。一般秋冬季节是流感的高发期,所引起的并发症和死亡现象非常严重。据调查,每年的流感流行可引起300-500万人的感染,并会导致25-50万人的死亡。

流感通常是由流感病毒引起,根据其核蛋白和基质蛋白抗原决定簇的不同可分为A(甲)型、B(乙)型、C(丙)型,其中A型流感病毒最易变异,且宿主范围最广,容易造成大流行或大暴发,对人类的威胁最大。又根据A型流感病毒表面蛋白血凝素(Hemagglutinin,HA)和神经氨酸酶(Neuraminidase,NA)的不同,将其分为HnNm等多种亚型。自20世纪以来,流感发生了数次大规模的流行,其中,1918年H1N1(Spanish flu)、1957年H2N2(Asian flu)、1968年H3N2(Hong Kongflu)、2009年H1N1(swine flu)四次大规模的爆发给人类的生命安全造成巨大威胁。此外,于2013年3月底在上海和安徽两地发现的H7N9型禽流感是全球首次发现的新型流感病毒,截至2017年2月我国死亡人数已增至上百人,且病例广泛分布于沿海开放城市,疫情依然严峻。因此,流感不仅是世界公共卫生领域关注的焦点,也是我国重点预防和控制的病毒性传染疾病。

目前,已经上市的治疗流感的药物依据其靶点可分为三类:M2离子通道抑制剂、神经氨酸酶抑制剂及聚合酶抑制剂。其中,神经氨酸酶(NA)是流感病毒的功能蛋白,在流感病毒生命周期中发挥了十分重要作用,是目前抗流感药物设计的重要靶点。目前,已上市的神经氨酸酶抑制剂主要有四种,分别是扎那米韦(Zanamivir)、奥司他韦(Oseltamivir)、帕拉米韦(Peramivir)和拉尼娜米韦(Laninamivir)。其中,磷酸奥司他韦(Oseltamivirphosphate)作为唯一的口服NA抑制剂,是临床上用于治疗流感的首选药物。然而,已有研究表明,近几年出现的高致病性H5N1型禽流感病毒和多种季节性H1N1、H3N2型流感病毒株都对奥司他韦产生了不同程度的耐药性。此外,扎那米韦和新上市的帕拉米韦分别是通过吸入和静脉注射给药,对患者来说使用十分不方便,而且近年来也有诸多的耐药病毒株报道。因此,开发高效、抗耐药性的神经氨酸酶抑制剂一直是抗流感药物研究领域的热点和难点。

发明内容

为此,本发明所要解决的技术问题在于提供一种奥司他韦衍生物,并进一步公开其制备方法,以及作为神经氨酸酶抑制剂在抗流感病毒药物中的应用。

为解决上述技术问题,本发明所述的如式(Ⅰ)所示的奥司他韦衍生物或其药学上可接受的盐:

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