[发明专利]一种双糖基化苯并吩恶嗪类光敏剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种双糖基化苯并吩恶嗪类光敏剂及其制备方法和应用。本发明充分利用肿瘤细胞对糖类化合物的摄取增强和糖酵解反应增强，通过对含硒苯并吩恶嗪类化合物的糖基化，大大提高了光敏剂在肿瘤细胞中的富集浓度，从而提高利用本发明涉及的一种双糖基化苯并吩恶嗪类光敏剂在皮肤肿瘤治疗过程中的靶向性，也使光动力治疗的毒副作用大大降低。本发明能高效快速地抑制皮肤鳞癌细胞的增殖，且基本不损伤正常细胞。

技术领域

本发明涉及一种双糖基化苯并吩恶嗪类光敏剂及其制备方法和应用。

背景技术

光动力学疗法(Photodynamic Therapy，PDT)是近20年发展起来的的一种新的治疗恶性肿瘤的方法。其对肿瘤有相对的选择特异性，能定向地消灭原发和复发肿瘤，具有毒副作用小、不产生疤痕、易于操作和控制等诸多优点法。同时也使患者免受全身麻醉的危险性、以及用简单的局部麻醉下就实施手术，简单易行。光敏剂是光动力治疗中的核心组成部分，光敏剂的性能和特点决定了光动力治疗效果的大小，用于光动力治疗的理想光敏剂应具备以下特性：1)在光疗窗口600-800nm有较强的吸收；2)高的单线态氧产率；3)光毒性强而暗度性低；4)具有一定的肿瘤靶向性；5)组分确定。目前研究的苯并吩噁嗪类光敏剂是由含硒原子的吩嗯嗪类染料发展而成的，具有吸收波长在650纳米以上和吸收强度大等优点，但是其作为一种直接由工业染料发展而来的具有光敏作用的分子，在用于人体光动力治疗的过程中，也存在一定问题。如：论文(方倩.苯并吩恶嗪类(O、S、Se)水溶性光敏剂的合成与光学性能研究[D].中南大学，2012.)中研究的含硒原子光敏剂虽然具有高效的光动力效应，但并没有结合生物体或者肿瘤的代谢、摄取特点进行进一步设计优化。

德国生物化学家奥托·沃伯格提出，肿瘤细胞的生化特征是糖代谢从氧化磷酸化向有氧酵解转变，即沃伯格效应。糖酵解这样的代谢途径有利于肿瘤细胞的快速增殖，肿瘤细胞可通过糖酵解获取中间代谢产物，以满足自身活跃的合成需要。论文(孙洁,孟祥军.肿瘤细胞的异常糖代谢[J].国际肿瘤学杂志,2013,(12):883-885.)也阐述了：肿瘤细胞对碳水化合物有特殊的摄取倾向，即在肿瘤组织的代谢过程中，葡萄糖、半乳糖等单糖的摄取量增加、糖有氧酵解增强的观点。肿瘤细胞对糖类物质的摄取倾向和代谢特点为肿瘤的治疗和抗肿瘤药物的研制提供了全新的思路。

同时，Wnt信号途径能引起胞内β-连锁蛋白(β-catenin)积累。β-catenin(在果蝇中叫做犰狳蛋白Armadillo)是一种多功能的蛋白质，在细胞连接处它与钙粘素相互作用，参与形成粘合带，而游离的β-catenin可进入细胞核，调节基因表达。β-Catenin蛋白无法被磷酸化和泛素化降解，致使β-Catenin在胞浆内大量聚集，从而进入细胞核并激活与细胞分裂和生长调控相关的基因(如c-myc和Cyclin D1等基因)，导致细胞增殖失控而致癌。因此，人们开始尝试把Wnt/β-Catenin信号通路中的关键蛋白作为药物靶点，筛选分子药物治疗癌症。细胞内信号通路相互协同机制的研究，能够为我们设计更加有效的抗癌药物提供更多的理论基础。

发明内容

针对上述技术问题和基于肿瘤细胞的特殊代谢特点，本发明将高效的含硒苯并吩恶嗪类光敏剂进行双糖化修饰，使其在化学结构上符合肿瘤细胞的摄取、代谢特点，从而更好地集聚于肿瘤细胞当中，增加光动力治疗的效果和靶向性。本发明的目的在于提供一种更加适应于皮肤肿瘤治疗、靶向性更强的双糖基化苯并吩噁嗪类光敏剂及其制备方法。

本发明的技术方案是，提供一种双糖基化苯并吩恶嗪类光敏剂，其结构式为：

其中，Et表示乙基。

本发明还提供上述双糖基化苯并吩恶嗪类光敏剂的制备方法，该制备方法包括以下步骤：

(1)将半乳糖与含硒化合物在65℃-68℃的乙醇溶剂中反应，得到糖基化含硒化合物，其反应过程如下：