[发明专利]一种氘代特拉匹韦关键中间体及其制备方法

权利要求书

1.一种氘代特拉匹韦关键中间体的制备方法，其特征在于，所述氘代特拉匹韦关键中间体的结构如式(VII)所示：

所述氘代特拉匹韦关键中间体的制备方法包括以下步骤：

(1)将如式(II)所示的六氘代4-氯丁酸乙酯与氢氧化钠在甲醇钠的作用下经环合与水解反应，浓缩后调节pH至3，提取后浓缩至干，得如式(III)所示的氘代环丙基甲酸；

(2)将如式(III)所示的氘代环丙基甲酸、苯甲醇、甲苯、叠氮磷酸二苯酯和三乙胺经重排反应，洗涤反应液后浓缩有机相，柱层析纯化得如式(IV)所示的氘代酰胺；

(3)将如式(IV)所示的氘代酰胺、甲醇、浓盐酸和钯碳20～30℃常压下加氢气进行还原反应，过滤后将滤液浓缩至干，得如式(V)所示的氘代环丙胺盐酸盐；

(4)将如式(V)所示的氘代环丙胺盐酸盐、如式(VI)所示的氨基酸甲酯和甲醇经缩合反应，过滤，用甲醇洗涤滤饼，得如式(VII)所示的氘代化合物；

2.根据权利要求1所述氘代特拉匹韦关键中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述环合与水解反应的过程为向甲醇中分批加入金属钠块，搅拌直至金属钠块消失，再加入如式(II)所示的六氘代4-氯丁酸乙酯，升温回流10～14h，降至20～30℃后加入30％氢氧化钠水溶液，反应4～8h。

3.根据权利要求1所述氘代特拉匹韦关键中间体的制备方法，其特征在于，每10mL甲醇中添加1～3g金属钠块、8～12g如式(II)所示的六氘代4-氯丁酸乙酯和15～20g 30％氢氧化钠水溶液。

4.根据权利要求1所述氘代特拉匹韦关键中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述提取为用二氯甲烷提取至少2次。

5.根据权利要求1所述氘代特拉匹韦关键中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，每1g如式(III)所示的氘代环丙基甲酸中添加2～4mL苯甲醇、10～13mL甲苯、3～5g叠氮磷酸二苯酯和1～2g三乙胺；和/或

重排反应的过程为加热至回流反应4～6h，然后冷却至20～30℃。

6.根据权利要求1所述氘代特拉匹韦关键中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，洗涤反应液的过程为依次用1mol/L盐酸、饱和碳酸钠水溶液和纯水洗涤。

7.根据权利要求1所述氘代特拉匹韦关键中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，每10g如式(IV)所示的氘代酰胺中添加80～120mL甲醇、8～12mL浓盐酸和0.5～2g钯碳；和/或

还原反应的时间为10～14h。

8.根据权利要求1所述氘代特拉匹韦关键中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，每1g如式(V)所示的氘代环丙胺盐酸盐中添加1～2g如式(VI)所示的氨基酸甲酯和8～12mL甲醇；和/或

所述缩合反应的过程为升温至回流反应40～60h，降至20～30℃搅拌1～3h。