[发明专利]一种氘代特拉匹韦关键中间体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种氘代特拉匹韦关键中间体，其具有如式(VII)所示的结构：。还公开了氘代特拉匹韦关键中间体的制备方法，包括以下步骤：以六氘代4‑氯丁酸乙酯与氢氧化钠为反应原料，经环合与水解反应、重排反应、还原反应和缩合反应，得如式(VII)所示的氘代化合物。本发明的优点在于：反应路线设计合理，制备步骤操作简便，反应原料易得。

技术领域

本发明涉及氘代化合物技术领域，更具体涉及一种氘代特拉匹韦关键中间体及其制备方法。

背景技术

特拉匹韦(Telaprevir)，化学名为(1S,3aR,6aS)-(2S)-2-环己基-N-(羰基吡嗪)-甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酰-N-(1S)-1-[(环丙氨基)-氧代乙酰基]丁基-八氢环戊[c]吡咯-1-甲酰胺，分子式为C₃₆H₅₃N₇O₆，分子量为679.85，结构如下式所示。

特拉匹韦是一种治疗慢性丙型肝炎的药物。氘是自然界存在的氢同位素，也就是说普通药物中都含有痕量的氘代同位素体。氘无毒、无放射性，对人体是安全的，并且C-D键比C-H键稳定(6～9倍)，换句话说将氢替换为氘后，可能封闭代谢位点，延长药物半衰期，同时不影响药理活性(H和D的形状差异小)。而氘代特拉匹韦为特拉匹韦同位素置换后的化合物，具有同位素效应，制备氘代特拉匹韦的关键中间体及其制备方法目前也未报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供了一种可用于制备氘代特拉匹韦的氘代特拉匹韦关键中间体及其制备方法。

本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：

一方面，提供一种氘代特拉匹韦关键中间体，具有如式(VII)所示的结构：

上述氘代特拉匹韦关键中间体的制备方法包括以下步骤：

(1)将如式(II)所示的六氘代4-氯丁酸乙酯与氢氧化钠在甲醇钠的作用下经环合与水解反应，浓缩后调节pH至3，提取后浓缩至干，得如式(III)所示的氘代环丙基甲酸；

(2)将如式(III)所示的氘代环丙基甲酸、苯甲醇、甲苯、叠氮磷酸二苯酯和三乙胺经重排反应，洗涤反应液后浓缩有机相，柱层析纯化得如式(IV)所示的氘代酰胺；

(3)将如式(IV)所示的氘代酰胺、甲醇、浓盐酸和钯碳20～30℃常压下加氢气进行还原反应，过滤后将滤液浓缩至干，得如式(V)所示的氘代环丙胺盐酸盐；

(4)将如式(V)所示的氘代环丙胺盐酸盐、如式(VI)所示的氨基酸甲酯和甲醇经缩合反应，过滤，用甲醇洗涤滤饼，得如式(VII)所示的氘代化合物；

优选地，在步骤(1)中，所述环合与水解反应的过程为向甲醇中分批加入金属钠块，搅拌直至金属钠块消失，再加入如式(II)所示的六氘代4-氯丁酸乙酯，升温回流10～14h，降至20～30℃后加入30％氢氧化钠水溶液，反应4～8h。

优选地，每10mL甲醇中添加1～3g金属钠块、8～12g如式(II)所示的六氘代4-氯丁酸乙酯和15～20g 30％氢氧化钠水溶液。

优选地，在步骤(1)中，所述提取为用二氯甲烷提取至少2次。

优选地，在步骤(2)中，每1g如式(III)所示的氘代环丙基甲酸中添加2～4mL苯甲醇、10～13mL甲苯、3～5g叠氮磷酸二苯酯和1～2g三乙胺；和/或

重排反应的过程为加热至回流反应4～6h，然后冷却至20～30℃。