[发明专利]一种帕唑帕尼的制备方法及其中间体

说明书

本发明公开了一种帕唑帕尼(Pazopanib)的制备方法及其中间体，该方法以2,4‑二氯‑5‑硝基嘧啶为原料，经两步缩合反应得到式5化合物式5化合物经过还原得到帕唑帕尼。该方法显著提高了帕唑帕尼的收率，并且反应条件温和、无须柱层析纯化，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种帕唑帕尼的制备方法及其中间体。

背景技术

帕唑帕尼(Pazopanib)是由葛兰素史克公司研发的一种可干扰顽固肿瘤存活和生长所需的新血管生成的新型口服血管生成抑制剂，靶向作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR)，通过抑制对肿瘤供血的新血管生成而起作用。在体外，帕唑帕尼抑制VEGFR-2、Kit和PDGFR-受体的配体诱导的自身磷酸化，在体内，帕唑帕尼抑制在小鼠肺中VEGF-诱导的VEGFR-2磷酸化，一种小鼠模型中血管生成，和一些人类肿瘤在小鼠中移植瘤的生长。适用于晚期肾细胞癌(一种在肾小管中发现癌细胞的肾癌类型)、软组织肉瘤(STS)、上皮性卵巢癌和非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗。帕唑帕尼的结构如下所示：

现有技术中公开了帕唑帕尼的制备方法，其中WO2002059110公开了以2,4-二氯嘧啶(式I)为原料，与式II发生取代反应得到式III化合物，式III化合物与碘甲烷或硫酸二甲酯反应得到式IV化合物，式IV化合物与式V化合物发生反应得到帕唑帕尼：

该合成方法中，存在以下问题：1)式I化合物与式II化合物制备式III化合物时需要较高的温度，生成的杂质较多，收率偏低；2)使用了基因剧毒物质碘甲烷或硫酸二甲酯；3)IV化合物与式V化合物的反应条件苛刻，副产物较多，纯化操作复杂，工业化成本高。

发明内容

本发明针对现有技术不足，经过试验创造性地提供了一种新的帕唑帕尼的制备方法及其中间体。该方法以2,4-二卤代-5-硝基嘧啶为原料，避免使用基因剧毒物质碘甲烷的使用，使用更加温和的反应条件，减少了副产物的生成，提高了反应收率，简化纯化操作，降低了生产成本和周期，适合医药工业化生产。

本发明的一个目的在于提供一种帕唑帕尼的制备方法，包括如下步骤：

(1)式1化合物和式2化合物反应得到式3化合物，

上述反应优选在碱性条件下反应，所用碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N,N-二甲基吡啶、N-甲基哌啶、吗啉或N-甲基吗啉中的一种或几种，优选二异丙基乙基胺。

上述反应的反应溶剂选自氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、甲苯、二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种，优选甲苯。

上述反应优选在25℃，反应5个小时。

(2)式3化合物和式4化合物反应得到式5化合物

上述反应优选在碱性条件下反应，所用碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N,N-二甲基吡啶、N-甲基哌啶、吗啉或N-甲基吗啉中的一种或几种，优选二异丙基乙基胺。

上述反应的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、正丁醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、甲苯、二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种，优选甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇或正丁醇中的一种或几种。

上述反应优选在60℃，反应4.5小时。