[发明专利]一种4-亚甲基甾体类化合物及其抗肿瘤用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一种从隋氏蒂壳海绵Theonella swinhoei中经提取、分离纯化得到的新型甾体类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

海绵是一种低等的多细胞动物，其分布广泛，并且常含有很多结构罕见的具有抗肿瘤活性的次生代谢产物，因此，海绵一直是海洋药物研究的热点方向。

隋氏蒂壳海绵Theonella swinhoei在分类学上属于寻常海绵纲(Demospongiae)石海绵目(Lithistida)蒂壳海绵科(Theonellidae)海绵。1981年斯坦福大学Ernest Kho等首次从两种Theonella属海绵(Theonella conica和Theonella swinhoei)中分离得到两种具有新颖的4-methylene结构的甾体类化合物conicasterol和theonellasterol，从此拉开了研究该属海绵的序幕(Kho E,Imagawa D K,Rohmer M,et al.Sterols in marine invertebrates.22.Isolation and structure elucidation of conicasterol and theonellasterol,two new 4-methylene sterols from the Red Sea sponges Theonella conica and Theonella swinhoei[J].The Journal of organicchemistry,1981,46(9):1836-9.)。此后，国内外很多课题组开始关注以隋氏蒂壳海绵为代表的该属海绵，并对其化学成分及其药理活性进行了研究。目前国外对海绵Theonella swinhoei的研究很多，尤其是Michael C.Roy、Motomasa Kobayashi和Angela Zampella课题组在该种海绵的研究方面表现突出，国内的张文教授课题组对隋氏蒂壳海绵的次级代谢产物及其生物活性作用也进行过研究(Gong J,Sun P,inhibitors from the sponge Theonella swinhoei[J].Org Lett,2014,16(8):2224-2227.)。Conicasterols A-L为一系列四位被环外双键亚甲基所取代的甾体类化合物，该类化合物曾报道有核受体亲和活性，但是没有直接杀伤肿瘤细胞的研究报道(J Med Chem,2011,54(8):3065-75；J Org Chem,2012,77(3):1489-96)。至今未见从该属海绵中分离得到具有抗肿瘤活性的4-亚甲基甾体类化合物C₂₉H₄₄O₃的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种从隋氏蒂壳海绵Theonella swinhoei中经提取、分离纯化得到的新的4-亚甲基(4-methylene)甾体类化合物，本发明的另一目的是提供该新化合物的提取方法和医药用途。

本发明的第一方面，提供一种4-亚甲基(4-methylene)甾体类化合物，或其药用盐，所述的4-亚甲基(4-methylene)甾体类化合物的化学结构如式(I)所示：

其中，式(I)所示的化合物，化学名为conicasterol M，分子式为C₂₉H₄₄O₃。

优选的，所述的药用盐为有机酸盐、无机酸盐以及碱盐。

优选的，所述的无机酸是指盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸等；

优选的，所述的有机酸是指乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸等；

优选的，所述的碱是指氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、氨水、碳酸钠、碳酸氢钠等。

本发明的第二方面，提供一种上述的4-亚甲基(4-methylene)甾体类化合物的制备方法，包括以下步骤：

A、制备总提物：

将冰冻(4℃冷藏)的隋氏蒂壳海绵(T.swinhoei，湿重)切碎后用95％乙醇室温渗漉，合并提取液，45℃减压浓缩得到总浸膏；

B、分离纯化：

①制备粗提物：将总浸膏混悬分散于水中，用乙酸乙酯萃取4次，浓缩萃取液得到脂溶性部位；将脂溶性部位混悬于90％的甲醇水溶液中，用等体积的石油醚萃取3次，合并萃取液后减压浓缩得到石油醚层粗提物；