[发明专利]一种2‑溴‑3,5,6‑三氯吡嗪的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的2-溴-3,5,6-三氯吡嗪的制备工艺。属于有机合成、精细化工、医药中间体领域。

背景技术

四取代吡嗪化合物是一种重要的医药化工中间体，在医药和材料领域应用广泛。其中的川芎嗪衍生物具有多种生物活性，被用作 Na+/H+交换抑制剂，PDE10和DGAT1抑制剂以及光动力治疗中的光敏剂等。2-溴-3,5,6-三氯吡嗪是合成川芎嗪衍生物的重要中间体。但目前，关于2-溴-3,5,6-三氯吡嗪的合成工艺在国内外文献报道甚少，主要是Yudin,Igor L.等人报道的以甘氨酸酐为起始原料，POCl₃和 PCl₅作氯代试剂，Br₂作溴代试剂的一锅法。但是，此路线反应选择性极低，生成多个极性相近的副产物，分离难度较大，收率仅为28％。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种新的2-溴-3,5,6-三氯吡嗪的制备工艺。以解决现有技术中选择性低、副产物多、产品不易纯化、收率低等问题。

本发明的技术方案：一种2-溴-3,5,6-三氯吡嗪的制备方法，包括：以2,6-二氯吡嗪为起始原料，经氨化、卤代以及桑德迈尔三步反应，得到目标化合物2-溴-3,5,6-三氯吡嗪。

所述(1)步骤反应所用试剂为：氨水；反应温度为：60～130℃；反应时间为：4～18h。

所述(2)步骤反应所用溶剂为：四氢呋喃；卤代试剂为：N-氯代丁二酰亚胺；反应温度为：回流；反应时间为：1～3h；卤代试剂与 2-氨基-6-氯吡嗪的投料摩尔比为：2:1～4:1。

所述(3)步骤反应所用溶剂为：DMF；反应试剂为：溴化铜和亚硝酸叔丁酯；反应温度为：45～70℃；反应时间为：1.5～16h；溴化铜与2-氨基-3,5,6-三氯吡嗪的投料摩尔比为：1.1:1～3:1；亚硝酸叔丁酯与2-氨基-3,5,6-三氯吡嗪的投料摩尔比为：1:1～5:1。

本发明的有益效果：本发明以2,6-二氯吡嗪为起始原料，经三步反应，得到目标化合物2-溴-3,5,6-三氯吡嗪。此合成路线原料易得，成本低廉，操作简单，产物易于分离，选择性高，且收率较高，总收率可达62.7％，有利于实际应用。

具体实施方式

实施例1

A.2-氨基-6-氯吡嗪的制备

在水热反应釜中分别加入2,6-二氯吡嗪(10.0g，67.1mmol)和氨水(100mL)，100℃下反应5h。反应完毕，冷却至室温，抽滤，滤饼用正己烷(16mL)打浆得2-氨基-6-氯吡嗪白色固体8.2g，产率为 95.0％。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ:7.70(1H,d),6.9(2H,br s),7.80(1H, d)。¹³C NMR(100MHz,DMSO)δ155.32,141.92,133.15,131.15。

B.2-氨基-3,5,6-三氯吡嗪的制备

将2-氨基-6-氯吡嗪(2.0g，15.4mmol)溶于THF(50mL)中，加入N-氯代丁二酰亚胺(6.2g，46.3mmol)，升温至回流反应2h。反应完毕，冷却至室温，将反应液倒入水中，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸干溶剂得2-氨基 -3,5,6-三氯吡嗪白色固体2.8g，收率90.2％。

¹H NMR(DMSO,400MHz)δ:7.76(1H,d).¹³C NMR(100MHz, DMSO)δ154.11,143.58,135.68.15,130.54。

C.2-溴-3,5,6-三氯吡嗪(的制备

将2-氨基-3,5,6-三氯吡嗪(1.0g，5.0mmol)溶于DMF(30mL)中，升温至65℃，逐滴、依次加入溴化铜DMF溶液(1.25g，5.6mmol) 和亚硝酸叔丁酯(1.6g，15.1mmol)，保温反应2h。反应完毕，冷却至室温，将反应液倒入水中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸除溶剂得淡黄色固体粗品，用正己烷(2mL×3)洗涤固体，得2-溴-3,5,6-三氯吡嗪白色固体0.98 g，收率74％。

¹³C NMR(100MHz,DMSO)δ152.75,145.14,144.94,138.46。

实施例2

A.2-氨基-6-氯吡嗪的制备