[发明专利]一种达菲关键中间体的合成方法

说明书

本发明涉及一种达菲关键中间体的合成方法，包括以莽草酸为起始原料，通过酯化、选择性氧化还原、上保护及脱保护等反应，制备得到达菲关键中间体5‑叔丁氧羰酰胺基‑1，3‑环己二烯甲酸乙酯。本方法避免了常规制备路线中剧毒危险品叠氮化钠的使用，合成路线简单，工艺条件温和，更适用于工业化应用。本方法能够促进抗流感药物达菲的工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种新的合成抗流感药物达菲关键中间体5-叔丁氧羰酰胺基-1，3-环己二烯甲酸乙酯的方法。

背景技术

达菲(temiflu，oseltemivir)是由罗氏制药公司研发的高效的禽流感病毒神经氨酸酶类抑制剂，1999年被美国FDA批准上市，2004 年在我国上市，是临床上应对流感的首选药物。结构式如下，式(1)：

美国Gilead和瑞士罗氏公司联合开发的合成路线以奎尼酸和莽草酸为起始原料制备达菲，其中以莽草酸为原料的制备路线使用了危险品叠氮化钠，随后报道的多数路线中均未避免该危险品的使用，使得工业化生产存在较大的安全隐患。虽然罗氏后来有两条改进路线，避开了叠氮化钠，但是路线较繁琐。(Org.Process Res.Dev.2004，8，86；J.Org.Chem.2001，66，2044.)2006年Corey提出了新和成路线(J.Am. Chem.Soc.，2006，128，6310-6311)，利用不对称Diels-Alder反应高效构建了六元环，然后经手性内酰胺、消除构建环己二烯关键中间体 5-叔丁氧羰酰胺基-1，3-环己二烯甲酸乙酯，式(2)，然后经过四溴化锡催化的溴乙酰化等4步反应最终完成了达菲的合成，共计12步反应总收率27％，合成路线如下：

不对称Diels-Alder反应原料丙烯酸三氟乙酯价格较贵，反应过程需要用到特殊手性配体，配体为新鲜制备，制备过程操作复杂，而且Diels-Alder反应须在超低温-78℃进行，条件较为苛刻，难于进行工业化生产。

而莽草酸非常容易从八角茴香和银杏叶中提取，且随着国内八角茴香的种植面积扩大，以及提取工艺的改进，使得莽草酸的质量和产量都大幅提高，为规模化工业生产提供了便利条件。本发明以莽草酸为起始原料，同时避免了叠氮化钠的使用，成功开发了一条原料易得，操作简单，安全高效的达菲关键中间体5-叔丁氧羰酰胺基-1，3-环己二烯甲酸乙酯的合成路线，如下：

发明内容

本发明以莽草酸为起始原料，同时避免了叠氮化钠的使用，成功开发了一条原料易得，操作简单，安全高效的达菲关键中间体5-叔丁氧羰酰胺基-1，3-环己二烯甲酸乙酯的合成路线。

一种新的安全高效适合工业化生产的合成抗流感药物达菲关键中间体的方法，包括以下化学反应步骤。

(1)莽草酸酯化

(2)莽草酸酯3，4-位丙酮叉保护

(3)5-位氧化

(4)成肟

(5)肟还原

(6)氨基保护

(7)脱丙酮叉

(8)3，4-位环硫酯化

(9)环硫酯消除