[发明专利]一种三尖杉碱骨架E环的不对称合成方法

权利要求书

1.一种具有三尖杉碱骨架的T化合物的不对称合成方法，其特征在于，反应过程包括以下步骤：

(1)烯醇酯化：碱性条件下化合物N与氯甲酸烯丙基酯于室温下反应，得到(8)-氧代-6,8,9,10-四氢-5H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]吡咯并[1,2-a]氮杂-11-醇的烯丙氧甲酸酯，即得到化合物N-1；其中，步骤(1)中碱性环境由二异丙基氨基锂、双(三甲基硅基)胺钾(KHMDS)、双(三甲基硅基)氨锂(LHMDS)、双(三甲基硅基)氨钠(NaHMDS)提供；使用的溶剂为苯、甲苯、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙二醇二甲醚中的一种或多种；

(2)不对称脱羧烯丙基化：化合物N-1溶于溶剂，催化剂与配体作用下立体选择性地得到S构型的烯丙基化产物，即(S)-10a-烯丙基-10,10a-二氢-5H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]吡咯并[1,2-a]氮杂-8,11-(6H，9H)-二酮，即得到化合物N-2,ee值达99％以上；步骤(2)中的催化剂为四(三苯基膦)钯、双(3，5，3’，5’-二甲氧基二亚苄基丙酮)钯中的一种；步骤(2)中的配体为(S)-4-(叔丁基)-2-(吡啶-2-基)-4，5-二氢噁唑、(S)-4-苄基-2-(2-(二苯基膦基)苯基)-4，5-二氢噁唑中的一种；

(3)Wacker氧化：化合物N-2溶解于溶剂中，在催化剂作用下被空气或氧气氧化，得到(S)-10a-(2-氧代丙基)-10,10a-二氢-5H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]吡咯并[1,2-a]吖庚因-8,11-(6H,9H)-二酮，即得到化合物N-3；

(4)Aldol缩合：化合物N-3溶于有机溶剂，于碱性条件下，回流反应得到三尖杉碱的手性中间体(S)-5,6-二氢-1H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2-D]环戊二烯并[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-3,13-(2H,14H)-二酮，即得到化合物N-4，收率达96％；步骤(4)中的碱性环境由氢化钠提供；

(5)选择性催化加氢：化合物N-4溶解于溶剂中，在催化剂作用下进行选择性催化加氢，得到(11bS,14aS)-5,6,11b,12-四氢-1H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯并[b]吡咯并[1,2,2-a]氮杂-3,13-(2H,14H)-二酮，即得到化合物N-5；

(6)氧化：步骤(5)所得化合物N-5的甲醇溶液中加入Ag/TiO2和萨伦锰salen-Mn，于室温并在可见光引发下催化空气氧化，得到三尖杉碱的手性中间体(11bS,12S,14aS)-12-羟基-13,13-二甲氧基-5,6,11b,12,13,14-六氢-1H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊烷并[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-3(2H)-酮，即得到化合物T。

2.根据权利要求1所述的具有三尖杉碱骨架的T化合物的不对称合成方法，其特征在于，步骤(2)中使用的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的具有三尖杉碱骨架的T化合物的不对称合成方法，其特征在于，步骤(3)中的反应温度为35～78℃，氧化剂为空气或氧气，使用的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的具有三尖杉碱骨架的T化合物的不对称合成方法，其特征在于，步骤(3)中的催化剂为金属催化剂，金属催化剂为纳米氯化钯、纳米氯化亚铜、纳米氯化金、纳米氯化铂、氯化钯与氯化亚铜的混合物或氯化铂与氯化亚铜的混合物。

5.根据权利要求1所述的具有三尖杉碱骨架的T化合物的不对称合成方法，其特征在于，步骤(4)中使用的有机溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种。