[发明专利]一种三尖杉碱骨架E环的不对称合成方法

说明书

本发明涉及一种三尖杉碱中间体的催化不对称合成方法，以10,10a‑二氢‑5H‑[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2‑d]吡咯并[1,2‑a]氮杂‑8,11‑(6H,9H)‑二酮N为原料，经过酮的烯醇氧原子的酯化反应、分子内不对称脱羧烯丙基化、Wacker氧化、Aldol缩合、选择性催化加氢和可见光与Ag/TiO2和萨伦锰(salen‑Mn)共催化空气氧化得到关键的手性中间体(11bS,12S,14aS)‑12‑羟基‑13,13‑二甲氧基‑5,6,11b,12,13,14‑六氢‑1H‑[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2‑d]环戊烷并[b]吡咯并[1,2‑a]氮杂‑3(2H)‑酮T，产物的ee值最高可达99％。相较于文献上的以手性化合物为起始原料的不对称合成，此方法成本较低，催化效率较高，六步合成E环关键中间体T的总收率为51.8％，具有较好的工业化前景。

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的不对称合成方法，具体为天然抗白血病药物三尖杉碱酯碱的母核三尖杉碱中间体E环的不对称合成方法。

背景技术

三尖杉酯碱是从三尖杉属植物中提取的一种生物碱，具有较好的抗癌活性，在临床上主要用于治疗急性粒细胞白血病、急性单核型细胞白血病、早幼粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病及真红细胞增多症等疾病，对淋巴瘤也有一定的治疗效果。其中高三尖杉酯碱于2012年被美国FDA批准上市，用来治疗成人慢性髓细胞白血病。

目前，临床上使用的三尖杉酯碱类药物都是从植物中提取的，由于三尖杉植物资源有限，生长周期长，且植物中具有抗癌活性的酯类生物碱含量极低(每100g三尖杉枝叶中总生物碱含量只有0.39％)，若要大量投入用于制作抗癌药物，依靠从植物中提取的方法，显然无法满足临床的需求，且价格会相当昂贵。此外，植物的大量砍伐导致树种濒临灭绝，严重破坏生态平衡。因此，开发新的药源非常有意义，人工合成三尖杉酯碱就是一条重要途径。

三尖杉碱是三尖杉酯碱的基本骨架，是已发现的18种三尖杉酯碱的母核，为手性化合物。文献报道的三尖杉碱的不对称合成大都采用手性化合物为起始原料，或使用手性辅基的方法，(J.Org.Chem.1995,60,115；Tetrahedron:Asymmetry 1997,8,191；J.Org.Chem.2004,69,3087；Chem.Pharm.Bull.1999,47,983；Tetrahedron Lett.2002,43,6011；J.Org.Chem.2007,72,7352；J.Org.Chem.2008,73,8045；Org.Lett.2008,10,3045；Helv.Chim.Acta.2012,95,2502；J.Am.Chem.Soc.2006,128,10370；Org.Lett.2008,10,4129.)。但这些方法大都具有原料成本较高、路线较长，每步合成中间体的分离纯化需层析方法来完成，分离困难，总收率低等缺点，与工业应用相距甚远。本方法以我们以前完成的三尖杉酯碱C环(公开于中国专利CN201410224701)和三尖杉酯碱D环(公开于中国专利CN201410225442)为基础，期望提供一种利用催化不对称合成方法实现三尖杉碱关键手性中间体E环合成新技术，为三尖杉酯碱的工业全合成奠定基础。

如上结构式为三尖杉碱的基本结构，包括A、B、C、D、E五个环，含有三个连续的手性中心(3S,4S,5R)，本发明主要涉及在合成三尖杉碱E环中间体T的同时，高立体选择性地连续构建相邻的三个手性中心。

发明内容

本发明提供一种简单高效的不对称合成含有A、B、C、D、E五个环的三尖杉碱的中间体的方法。本方法催化合成效率高，总收率可达51.8％，为以后的工业化生产提供一条实用的不对称合成路线。