[发明专利]一种利非司特中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种利非司特中间体的合成方法，属于化学制药领域。

背景技术

干眼病，是指任何原因造成的泪液质或量异常或动力学异常，导致泪膜稳定性下降， 并伴有眼部不适和眼表组织病变的多种疾病的总称。常见症状有眼睛干涩、易倦、刺痒、 有异物感、畏光等；较严重者眼睛会红肿、充血、角质化等，长时间可造成角结膜病变， 并会影响视力，导致视力不可逆地衰退。

2016年7月，FDA正式批准了新药利非司特(lifitegrast)滴眼液的申请，该药通过 拮抗ICAM-1和LFA-1的结合起效，治疗干眼病疗效明显，不良反应发生率低且症状轻 微。利非司特公开的工艺路线详见WO2009139817A2、WO2011050175A1和 WO2014018748A1。从现有公开的利非司特合成路线来看，5,7-二氯-2-三苯甲基-1,2,3,4- 四氢异喹啉-6-甲酸是合成利非司特的关键中间体，其结构如下：

目前5,7-二氯-2-三苯甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸常用的合成工艺路线如下：

该路线的不足之处主要在于：(1)规模化生产安全性差：在极低温通入过量二氧化碳，后 处理时会因为二氧化碳的迅速气化而造成井喷的风险，给规模化生产带来安全隐患；通入 的二氧化碳不仅要过量，而且需要经过除水过程，不易操作，重复性差，不适合商业规模 化生产。(2)整个反应不易监控：在LIFI-015到LIFI-006的合成中，通入二氧化碳生成 酸时，形成的中间体和LIFI-015的反应速度慢，且LIFI-015和LIFI-006在HPLC中控时， 均容易脱掉Trt基团不能准确定量，无法监控整个反应进程，使得工艺不稳定，商业化生 产收率不稳定，风险高。(3)成本高，原子经济性不足：该工艺中，如LIFI-015不能完 全转化成酸，在LFI-006中作为杂质大量残留，不易后处理，导致产品不合格。而且， 由于Trt基团分子量太大，使得该反应的原子经济性不足，生产成本高。

因此，现在急需一种安全、稳定、原子经济性优良的合成利非司特中间体的方法。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种利非司特中间体的合成方法，包括以下步骤：

(1)取化合物1，用四甲基二乙胺和正丁基锂处理，加入氯甲酸苄酯，在-70℃以下 的温度反应，即得化合物2；

(2)取化合物2与强碱溶液反应，反应结束后调节PH至3～4，萃取，即得化合物3。

进一步地，步骤(1)中，所述化合物1，四甲基二乙胺、正丁基锂及氯甲酸苄酯的 摩尔比为1：1～2：1～2：1～2。

进一步地，所述化合物1，四甲基二乙胺、正丁基锂及氯甲酸苄酯的摩尔比为1：1.3： 1.2：1.2。

进一步地，步骤(1)中，所述温度为-70～-78℃。

进一步地，步骤(1)中，所述反应用HPLC色谱法监控化合物1的含量，化合物1 的含量小于1％时，终止反应。

进一步地，所述HPLC色谱法的色谱条件如下：

色谱柱：C18硅胶柱；

流动相：乙腈：水(质量分数为0.1％的磷酸)＝60:40(V/V)；

流速：1.0ml/min；

检测波长：220nm。

进一步地，步骤(2)中，所述强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂。

进一步地，所述强碱为氢氧化钠。

进一步地，步骤(2)中，化合物2与强碱的摩尔比为1:1～3。

进一步地，化合物2与强碱的摩尔比为1:2。

本发明制备利非司特中间体的方法，与现有技术相比，具有以下优点：

(1)本发明反应简单，起始原料价廉易得，商业化生产安全性高。

(2)本发明使用氯甲酸苄酯代替二氧化碳，使得整个反应均可进行监控，安全稳定。 本发明使用的HPLC方法能够监控反应液中起始物料5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢 异喹啉和产物5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸苄酯的含量，从而可有效 控制起始物料的残留量，严格控制反应过程。

(3)本发明有效控制了起始原料5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉残留量， 使得反应体系中的杂质量大大减少，质量较容易达到并符合利非司特中间体的质量标准。