[发明专利]治疗缺铁性贫血的方法

说明书

本申请是申请号为201380050782.3、申请日为2013年7月26日、名称为“治疗缺铁性贫血的方法”的专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年7月27日提交的美国临时专利申请序号61/676,813的权益，其以引用的方式整体并入本文中。

发明领域

本公开大体涉及治疗缺铁相关疾患的方法和用于其的诊断生物标志物。

发明背景

缺铁性贫血(IDA)是世界上最常见的营养缺乏症(Clark，2008)。IDA的病因可能是由于铁摄入不足、吸收障碍或各种情况(例如，月经或肠胃失血)导致的铁耗引起。IDA的治疗选择包括用口服铁或静脉内铁疗法补充。尽管口服铁已经是治疗具有IDA的受试者的初始选择，但存在不耐受口服铁的副作用或在规定时间内未能对于IDA的管理产生最佳反应的受试者。在许多受试者中，炎症或其它共存疾患抑制铁从胃肠道吸收或从储备铁有效释放到造血前体的能力(Weiss,2005)。当口服铁不是可行的选择时，在这些受试者中使用铁的肠胃外施用。

铁在身体中的动态平衡部分通过称为铁调素的肽激素调节，该肽激素由肝中的肝细胞分泌(Weiss,2005)。铁调素的作用影响称为膜铁转运蛋白(ferroportin)的跨膜铁外排转运体(Coyne,2011)。该转运体存在于肠上皮细胞的基底面上，并且还存在于巨噬细胞、肝细胞和胎盘细胞中(Nemeth,2004；Ganz,2006)。膜铁转运蛋白的细胞表面表达容许细胞内铁移动到血浆中(Ganz,2011)。当铁调素与膜铁转运蛋白结合时，该转运体被内化并降解(Nemeth,2004)。因此，膜铁转运蛋白可下调肠内铁吸收以及铁从巨噬细胞和在肝细胞内的铁储备的释放(Nemeth,2004)。

绝对铁缺乏在传统上以低血清铁、低转铁蛋白饱和百分比和低铁蛋白为特征(Goodnough,2010)。但在具有炎症的共存病的患者中，特别是在铁缺乏与导致铁螯合和血铁过少的发炎疾患共存时，实验室结果可能不太敏感或不太具有特异性(Freireich,1957)。铁截留可能会在巨噬细胞内和在肠胃(GI)上皮细胞内发生，阻碍GI吸收。认为在炎症期间铁的该再分布起因于细胞因子刺激的铁调素产生过多(Ganz,2011)。由于绝对铁缺乏或铁螯合引起的铁局限性红细胞生成的鉴定可在贫血管理中起作用(Goodnough,2011)。

铁蛋白是储备铁并以受控方式释放铁的普遍存在的细胞内蛋白。铁蛋白用来以无毒形式储备铁，以安全形式沉积铁并将其转运到需要铁的区域。铁蛋白的储备量反映铁的储备量。该蛋白由包括藻类、细菌、高等植物和动物在内的几乎所有的活有机体产生。在人中，其充当抵抗铁缺乏和铁过多的缓冲剂。铁蛋白是由24个蛋白亚基组成的球状蛋白络合物且在原核生物和真核生物两者中被称为初级细胞内铁储备蛋白，保持铁呈可溶且无毒的形式。未与铁组合的铁蛋白被称作去铁铁蛋白。

血清铁蛋白水平在医学实验室中作为贫血和多动腿综合征的铁方案(iron panel)的部分进行测量。测量到的铁蛋白水平通常与在体内储备铁的总量具有直接相关性。但如果存在慢性贫血病，则铁蛋白水平可能人为地增高，其中铁蛋白在其容量方面作为急性期蛋白、而不是铁过多的标志物升高。如果铁蛋白水平低，则存在缺铁的风险，这可能导致贫血。

铁调素为在铁动态平衡中涉及到的由肝生成的肽激素。它是在2000年发现的并且认为它是人和其它哺乳动物体内的铁动态平衡的调节剂。铁调素起调节铁转运穿过肠粘膜的作用，由此防止过量铁吸收并维持体内的正常铁水平。

铁调素通过与铁通道膜铁转运蛋白结合来抑制铁转运，该铁通道膜铁转运蛋白位于肠上皮细胞的基底面和网状内皮细胞(巨噬细胞)的质膜上。抑制膜铁转运蛋白切断铁从储备铁的这些细胞向外的转运。通过抑制膜铁转运蛋白，铁调素阻止肠道的肠上皮细胞分泌铁到肝门静脉系统，由此在功能上减少铁吸收。铁从巨噬细胞的释放也受到膜铁转运蛋白抑制阻止；因此，铁调素维持铁的动态平衡。已经显示在铁调素和血清铁蛋白之间的相关性(Wish,2006和Ganz,2008)。近来还认为较低铁调素值的存在是较低铁储备的结果(Ganz,2008)。