[发明专利]一种注射用伊潘立酮PLGA微球及制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种注射用伊潘立酮PLGA微球及制备工艺。

背景技术

精神分裂症是精神科常见疾病，目前常用的抗精神病药物按受体阻断作用不同分为典型和非典型两大类:典型抗精神病药以氯丙嗪、氟哌啶醇为代表，主要作用机理为阻断多巴胺受体。对精神分裂症的阳性症状(幻觉、妄想、兴奋躁动、冲动行为等)有较好疗效，同时锥体外系反应(EPS)常见，而对阴性症状(情感淡漠、思维贫乏、意志减退等)疗效差；非典型性抗精分裂药物治疗谱更广，对阴性症状效果明显优于传统药物，安全性高，副作用更轻微，服用剂量更小，也出现了很多更先进的剂型，极大提高了患者的依从性，代表药物有氯氮平、利培酮、奥氮平、布南色林等。

精神分裂症是一种常见的重大精神障碍类疾病，至今病因仍未完全阐明。多起病于青壮年，常有知觉、思维、情感和行为等方面的障碍。病程多迁延，据世界卫生组织估计，全球精神分裂症的终身患病率大概为3.8‰～8.4‰，美国的研究显示，终身患病率高达13‰，每年新发病例，年发病率大概为0.22‰。一旦患精神分裂症，患者需要终身不间断的服用抗精神分裂症药物。

抗精神分裂症药物自20世纪50年代开发出氯丙嗪为代表的中枢D2受体阻断剂后，广泛应用于临床治疗各种精神病。但多年的临床实践证明典型的抗精神病药物具有明显的局限性，具体表现在:(1)不是对所有的精神病患者都能够起到有效的治疗效果；(2)不能全面治疗病态的所有症状，仅对阳性症状效果好，对核心的阴性症状作用微小；(3)不良反应相对来说比较大；(4)患者用药的依从性不好，常常漏服或拒服。因此，该药物领域一直致力于如何提高抗精神病药的疗效，降低锥体外系副作用等不良反应，减少给药次数，提高患者的顺应性。

随着科技的进步，在提高药物疗效、降低副作用方面，出现了能同时选择性拮抗5-羟色胺(5-HT₂)受体和多巴胺(DA)受体的新一代非典型抗精神病药物，其临床疗效好，同时副作用低，已逐渐成为精神病治疗领域的一线药物。

伊潘立酮是新一代的非典型抗精神病药物之一，为哌啶基苯唑衍生物，由美国VandaPharma公司注册的抗精神病药，于2009年5月6日获得FDA批准，在美国上市，用于治疗成人精神分裂症。伊潘立酮作为口服的非典型性抗精神病药物，对精神分裂症的阳性症状(如幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑、行为怪异)和阴性症状(反应迟钝、情感和语言平淡、回避社交以及缺乏注意力)均有良好的疗效，同时还可以减轻与精神分裂症有关的情感症状(如:抑郁、负罪感、焦虑)。患者对该药的耐受性较好。

伊潘立酮与目前使用的抗精神病药物比较，短期、长期的安全试验结果显示伊潘立酮的副作用要少些，不会诱导患者发生糖尿病，患者锥体外系症状也较少(无静坐不能、无高催乳素血症、嗜睡发生率下降、认知能力下降较少)。伊潘立酮是5-HT₂/D₂受体拮抗药，对多巴胺D3受体有很强的亲和力，对肾上腺素α₁受体，多巴胺D₄受体，5-HT_1A受体和5-HT₇受体也有适合的亲和力。

伊潘立酮(iloperidone)分子式为C₂₄H₂₇FN₂O₄，相对分子质量为426.48，化学名是4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮。其化学结构式见式:

FDA说明书中报道伊潘立酮味苦，为水难溶性药物，其在水中溶解度0.012mg/mL。

目前批准上市的伊潘立酮给药剂型只有口服片剂(1mg/片、2mg/片、4mg/片、6mg/片、8mg/片、10mg/片、12mg/片)，患者需每天定时服药，对于多数精神病患者而言，能够按时有规律的服药较为困难，因此在治疗过程中，依从性低，经常漏服拒服药物甚至中断治疗，导致病患者病情恶化或再入院，加重患者和家人的精神负担乃至经济负担。

此外，FDA说明书中报道伊潘立酮的溶解度较差，为水难溶性药物，故开发成口服固体制剂，溶出度的提高为重要关注项目。通过普通的粉碎方式可减小粒径，但是疏水性的伊潘立酮单独粉碎时，随着表面积的增大，自由能增大，粒子易发生重新聚集的现象，溶出仍不完全。