[发明专利]一种钯催化2-羟基嘧啶化合物的不对称氢化合成手性环状脲的方法

说明书

本发明提供一种钯催化2‑羟基嘧啶化合物的不对称氢化合成手性环状脲的方法，式中：R为氢、C1‑C6的烷基或芳基；R'为含有取代基的芳基、杂芳基或烷基,芳基或杂芳基上的取代基为F、Cl、CF₃、Me、MeO中的一种取代基或二种取代基或三种取代基；本发明采用廉价易得，空气稳定的钯催化剂，对2‑羟基嘧啶化合物不对称氢化合成手性环状脲，其对映体过量可达到94％。本发明操作简便实用易行，收率高，环境友好绿色，反应条件温和，具有潜在的实际应用价值。

技术领域

本发明涉及一种应用钯催化体系高度对映选择性催化2-羟基嘧啶化合物不对称氢化合成手性环状脲的方法。

背景技术

利用不对称氢化芳香杂环化合物来获得手性胺类化合物是一种非常简洁有效的方法，近年来，芳香杂环化合物的不对称氢化已经取得了很大的进展。多种的芳香杂环化合物，诸如：异喹啉、吡啶、喹啉、吡嗪等均能通过不对称催化实现高立体选择性的氢化反应得到相应的杂环化合物(参考文献一：(a)Lu,S.-M.；Wang,Y.-Q.；Han,X.-W.；Zhou,Y.-G.Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,2260.(b)Ye,Z-S.；Chen,M.-W.；Chen,Q.-A.；Shi,L.；Duan,Y.；Zhou,Y.-G.Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,10181.(c)Wang,W.-B.；Lu,S-M.；Yang,P.-Y.；Han,X.-W.；Zhou,Y.-G.J.Am.Chem.Soc.2003,125,10536.(d)Huang,W.-X.；Liu,L.-J.；Wu,B.；Feng,G.-S.；Wang,B.；Zhou,Y.-G.Org.Chem.2016,18,3082.)。其挑战有：一、芳香性化合物具有强稳定性，通常需要相对苛刻的条件才能发生反应，而反应的对映选择性在这样的条件下难于控制；二、芳香杂环化合物中通常含有氮、氧和硫等易与催化剂配位的杂原子，容易导致催化剂中毒失活；三、芳香化合物中通常缺少次级配位基团，不利于底物与催化剂作用。如果在芳香杂环氮的邻位引入存在潜在异构的官能团(如，羟基，巯基，胺基等)，将对芳香化合物的芳香性、化学活性、生物性质等带来显著的影响。值得一提的是，当在嘧啶的2位引入羟基时，存在一个醇式和酮式的异构化平衡，在质子性溶剂中，存在的异构化平衡体系绝大多数以酮式为主，当体系中为酸性条件时，酮式结构占的比例将大于醇式结构的百分比，另一方面，酮式结构相比于醇式结构其芳香性降低，从而在一定程度上提高了底物的活性，我们推测该类型的底物在钯催化氢化体系中更容易被氢化。

2015年，Glorius小组发展了一种钌/N-杂环卡宾配合物催化吡啶酮底物的氢化，能够以优秀的产率得到环状内酰胺，但是其对映选择性比较差(参考文献二：Wysocki,J.；Schlepphorst,C.；Glorius.F.Synlett.2015,26,1557.)；

随后，周小组使用钯催化体系成功实现了钯催化的3-羟基吡唑的不对称氢化，能取得较好的结果，但是其底物范围局限于含氟的化合物(参考文献三：Chen,Z.-P.；Chen,M.-W.；Shi,L.；Yu,C.-B.；Zhou,Y.-G.Chem.Sci.2015,6,3415.)。

发明内容

本发明的目的是提供一种钯催化不对称氢化2-羟基嘧啶化合物来合成手性环状脲化合物的方法，为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：一种合成手性环状脲的方法，其特征在于：催化2-羟基嘧啶化合物不对称氢化制备，催化剂为钯金属前体和手性配体的配合物；

式中：

R为氢、C1-C6的烷基或芳基；

R'为含有取代基的芳基、杂芳基或烷基；

所述取代基为F、Cl、Br、CF₃、Me、MeO中至少一种。

优选所述方法包括两个阶段：

(1)催化剂制备