[发明专利]一种顺式‑3‑羟基环丁基甲酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及顺式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法。

背景技术

顺式-3-羟基环丁基甲酸是一种重要的医药中间体，因其具有独特的立体化学结构性质(环丁基单元和顺式结构)，普遍运用于医药领域。如合成各种抑制剂，比如CXCR2抑制剂，CETP抑制剂，CDK9抑制剂等。目前没有文献报告顺式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法，其中间体顺式-3-羟基环丁基羧酸酯的报道也较少。

常用的顺式-3-羟基环丁基甲酸酯的合成路线，以甲酯为例：

一般用硼氢化钠还原3-羰基-环丁烷甲酸酯，立体选择性不高，会同时生成顺式和反式的产物(相对比例为2-3:1)，收率不高，需要柱层析分离得到，由此不易放大生产，进而影响后续顺式-3-羟基环丁基甲酸的生产。对于该合成路线，目前尚无解决方案用于提高顺式产物的收率。类似的乙酯和叔丁酯的合成同样存在上述问题。

或以丙二酸二异丙酯为原料，经关环和还原得到，整体收率不高，不利于工厂的放大。

因此需要开发一条收率高，立体选择性高和适合于放大生产的顺式-3-羟基环丁基甲酸的合成路线。

发明内容

发明目的：本发明的目的在于提供一种合成顺式-3-羟基环丁基甲酸的新方法。本发明所解决的技术问题是，合成路线缺乏和现有技术中合成顺式-3-羟基环丁基羧酸酯的收率低、立体选择性差和难以放大工业生产等问题。

技术方案：本发明顺式-3-羟基环丁基甲酸的合成反应路线为：

其中，式Ⅰ化合物为3-羰基-环丁烷甲酸酯，顺式-Ⅱ化合物为顺式-3-羟基环丁基甲酸酯；其中R代表C原子数为1-6的直链状、支链状烷基，式Ⅰ化合物和顺式-Ⅱ化合物中的R表示相同；在实施方案中，R选自甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基或正己基中的一种，其中，优选地，R＝CH₃、CH₂CH₃或者CH₂CH₂CH₃。

合成方法包括如下步骤：

(1)以式Ⅰ化合物3-羰基-环丁烷甲酸酯为原料，通过还原反应，即可得到单一的顺式-Ⅱ化合物顺式-3-羟基环丁基甲酸酯；

(2)将步骤(1)得到的顺式-Ⅱ化合物经水解得到单一的顺式-Ⅲ化合物，即产品顺式-3-羟基环丁基甲酸。

具体地，步骤(1)的反应过程为：将式I化合物3-羰基-环丁烷甲酸酯溶于有机溶剂中，如四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，降温至-78～-60℃后，滴加含还原剂的四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃溶液，滴加完成后进行保温反应，保温时间为2-24h，为保证反应的收率和选择性，TLC检测反应完全后，再滴加稀盐酸淬灭反应，滴加稀盐酸调节反应体系的pH值为5-6，并控制温度在0℃左右；加入乙酸乙酯稀释并搅拌30min，垫硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，除去淬灭还原剂时产生的盐，滤液分液，收集滤液的有机相，水相继续用乙酸乙酯萃取，合并所有有机相，经干燥浓缩后得到淡黄色液体顺式-Ⅱ化合物。

3-羰基-环丁烷甲酸酯与还原剂的摩尔比为1：1.2～1.5，还原剂的作用是将3-羰基-环丁烷甲酸酯中的羰基还原成羟基，以甲酯为例，采用NaBH₄作为还原剂，所得到的还原产物3-羟基-环丁烷甲酸酯同时存在顺式和反式结构，其中顺反产物的比例约为2-3：1，需要柱层析分离得到顺式产物，收率较低，不适合放大生产。本发明的还原剂不包括NaBH₄，优选自三叔丁氧基氢化铝锂，三乙基硼氢化锂，三仲丁基硼氢化锂中的一种或几种，采用上述还原剂进行还原反应，得到的产物为单一的顺式3-羟基-环丁烷甲酸酯，其中三乙基硼氢化锂是液体，市售的是以THF溶液卖的，三仲丁基硼氢化锂也是液体，市售的是以THF溶液卖的，三叔丁氧基氢化铝锂是固体，使用时溶在THF里面滴加；且式I化合物3-羰基-环丁烷甲酸酯与还原剂的反应摩尔比为1：1.2～1.5，保证反应进行的比较完全；还原反应保温时间优选2-24h。