[发明专利]一种药物组合物及其应用

说明书

本发明公开了一种药物组合物及其应用，所述药物组合物包括携带化学遗传基因的腺相关病毒和/或激活化学遗传基因的药物。本发明通过构建携带化学遗传基因的腺相关病毒并感染小鼠，靶向作用于骨髓腔内TH阳性神经元细胞，用药物激活能够特异性抑制神经元细胞的去甲肾上腺素分泌，达到安全有效且长时间的抑制交感神经并增加骨量的目的。本发明提供的药物组合物及其应用安全稳定、高效便捷，对神经细胞没有毒性，作用效果显著，具有巨大的应用前景和市场价值。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，尤其涉及一种药物组合物及其应用。

背景技术

交感神经是外周神经系统中一类重要的神经类型，交感神经的功能对于机体正常代谢的运转和腺体激素分泌的控制都发挥重要作用。由脊髓发出的神经纤维到交感神经节，再由此发出纤维分布到内脏、心血管和腺体。人体在正常情况下，功能相反的交感和副交感神经处于相互平衡制约中。当机体处于紧张活动状态时，交感神经活动起着主要作用。交感神经的初级节前神经元位于脊髓的胸腰部(thorako-lumbales System)。这些神经节互连成干，被称为“交感神经干”。节后神经元继续传递信号到目标器官，并使用神经递质去甲肾上腺素。但一些交感神经纤维没有换元就离开交感神经干，到达主动脉的椎前神经节，或者到达受支配器官的器官旁神经节。

在骨髓腔中有大量的交感神经末梢，交感神经的重要功能同其末梢释放的神经递质去甲肾上腺素密切相关，交感神经节后神经纤维释放的神经递质是去甲肾上腺素，去甲肾上腺素是非常重要的一类神经递质，可以通过与效应器上不同的受体结合而产生兴奋和抑制作用，这些受体分为两类，一类是α型肾上腺素受体(α-adrenergic receptors,α-ARs)，另一类是β型肾上腺素受体(β-adrenergic recrptors,β-ARs)，现有的研究已经证明成骨细胞和破骨细胞都存在肾上腺素能受体。甲肾上腺素可以抑制骨髓间充质干细胞(Mesenchymal stem cells，MSCs)向成骨分化，利用药物遗传学特异性抑制TH神经元，减少去甲肾上腺素的释放，从而增加MSCs向成骨方向分化，是成骨细胞数量增加，从而使骨量增加。交感神经除了对成骨细胞和破骨细胞的直接和间接作用外，还参与间充质干细胞成骨分化的调控过程。MSCs能够分泌种类众多的细胞因子和生长因子以及粘附分子和细胞外基质，对成骨细胞，破骨细胞以及造血干细胞的增殖、发育都有重要调控作用。成骨细胞和脂肪细胞的主要来源都是MSCs，且MSCs向成骨方向分化的减弱是导致骨质疏松的主要原因之一。关于β-AR在在未分化的MSCs上的表达已有报道，当应用异丙肾上腺素刺激β-AR后，会受cAMP/PKA通路介导，使MSCs向成骨方向分化受到抑制。

化学遗传学(Chemical genetics)调控技术是近几年快速发展的一种新兴技术，是指对一些生物大分子实行改造，包括核酸杂交、蛋白质激酶、各种代谢酶和G蛋白耦联受体(G protein–coupled receptors,GPCRs)，使其能和先前无法识别的小分子进行相互作用的过程。化学遗传学和分子遗传学一样，均是遗传学的一个分支，由于其可控的、可逆的(可以随时加入或除去化合物，从而启动或中断特定的反应)特性，已经在信号转导、药物开发、功能基因组学等方面的研究中得到了广泛的应用。