[发明专利]一种甲磺酸达比加群酯的制备方法

权利要求书

1.一种甲磺酸达比加群酯的制备方法,其特征在于，该制备方法包括以下步骤：

(a) 3-[（3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯(2)和氯乙酸酐闭环反应生成N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-β-丙氨酸乙酯（10）;

(b) N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-β-丙氨酸乙酯（10）与4-氨基苯甲脒二盐酸盐缩合反应得到3-（{2-[(4-脒基-苯亚氨)-亚甲基] -1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺）-丙酸乙酯（5）；

(c) 3-（{2-[(4-脒基-苯亚氨)-亚甲基] -1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺）-丙酸乙酯（5）与氯甲酸正己酯成酯得到达比加群酯；

(d) 达比加群酯与甲磺酸成盐得到甲磺酸达比加群酯。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（b）的缩合反应，在两相溶剂中加入化合物（10）和4-氨基苯甲脒二盐酸盐，在无机碱、相转移催化剂存在下加热搅拌反应，反应液经降温、析晶、抽滤，得到化合物（5）。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，两相溶剂其中一相为水，另一相为与水互不相溶的有机溶剂，有机溶剂选自乙酸丁酯、乙酸乙酯。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钠。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵。