[发明专利]一种甲磺酸达比加群酯的制备方法

说明书

本发明属于药物合成领域，提供了一种甲磺酸达比加群酯的制备方法。该制备方法，其特点在于包括以下步骤：3‑[（3‑氨基‑4‑甲胺基苯甲酰基）（吡啶‑2‑基）氨基]丙酸乙酯和氯乙酸酐闭环反应生成N‑[[2‑(氯甲基)‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基]羰基]‑N‑2‑吡啶基‑β‑丙氨酸乙酯，然后与4‑氨基苯甲脒二盐酸盐缩合反应得到3‑（{2‑[(4‑脒基‑苯亚氨)‑亚甲基] ‑1‑亚甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑羰基}‑吡啶‑2‑亚胺）‑丙酸乙酯；再与氯甲酸正己酯成酯得到达比加群酯；达比加群酯与甲磺酸成盐得到甲磺酸达比加群酯。此路线收率较高，条件温和，中间体纯化方便，符合工业化生产的需求。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种甲磺酸达比加群酯的制备方法。

背景技术

甲磺酸达比加群酯(Dabigatran Etexilate Mesylate),由德国勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)公司开发，于2008年4月在德国和英国率先上市，商品名为Pradaxa泰毕全。甲磺酸达比加群酯是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物，可以直接作用于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，从而阻断血栓的形成。作为一种新型的合成口服类抗凝药，具有良好的临床治疗以及较高的安全性，其使用方便、起效迅速与食物药物相互作用小，出血风险较低，不需按时检测凝血指标。由于它的种种优点，使其临床应用前景乐观。甲磺酸达比加群酯的上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。

甲磺酸达比加群酯，属于β-丙氨酸类凝血酶抑制剂，白色结晶粉末状，在水中溶解度为1.8mg/ml，易溶于甲醇，微溶于乙醇，常温下稳定。化学名为3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯甲磺酸盐，结构如式(1)所示：

甲磺酸达比加群酯已经有较多文献报道，所公开的的合成路线主要有两条:

合成路线一：专利DE102005061624公布了早期的合成路线。该方法以3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(2)为原料，在丙烷磷酸酐(PPA)或者N,N’-羰基二咪唑(CDI)存在下与(3)缩合得到苯并咪唑类化合物(4)，(4)经钯碳催化还原后，得到3-({2-[(4-脒基-苯亚氨)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)-丙酸乙酯(5)，(5)再与氯甲酸正己酯在碱性条件下得到达比加群酯(7)，(7)与甲磺酸成盐，得到甲磺酸达比加群酯(1)。合成路线如下：

此路线在制备(5)时钯碳易中毒，且当原料投入超过公斤时需要多次分批添加新鲜钯碳，增加生产成本且易燃易爆，给生产带来危险隐患。

合成路线二：近年来公开的制备方法(专利WO2012152855)以3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(2)为原料，与N-(4-氰基苯基)甘氨酸(8)在N,N’-羰基二咪唑(CDI)或者1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)作用下缩合、闭环得到3-[[2-[(4-氰基苯基氨基)甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(9)，(9)经Pinnter成脒反应制得3-({2-[(4-脒基-苯亚氨)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)-丙酸乙酯(5)，(5)再与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯(7)，(7)与甲磺酸成盐，得到甲磺酸达比加群酯(1)。合成路线如下：