[发明专利]一种尼达尼布包合物、制剂及其制备方法

说明书

本发明提供了一种尼达尼布包合物、制剂及其制备方法，该包合物含有主药及包合材料，所述主药为尼达尼布或其药学上可接受的盐，所述包合材料为环糊精或其衍生物。本发明所提供的包合物，可以大幅提高模拟肠溶液的药物溶解度，减少药物在肠道析出的可能性，从而提高药物的生物利用度。本发明所提供的包合物与其他药学上可接受的辅料所制备的制剂，能够显著提高药物在模拟肠溶液中的溶出度和溶出速率，提高了药物的生物利用度，同时具有较好的稳定性，提高了患者服药的灵活性和顺应性，从而改善药物的治疗效果。另外，本发明所提供了尼达尼布包合物的药物制剂的制备方法，无需特定设备，工艺简单、生产成本低、适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，具体的，本发明涉及一种尼达尼布包合物、制剂及其制备方法。

背景技术

尼达尼布(Nintedanib)是勃林格殷格翰公司开发的一种口服三联血管激酶抑制剂，可同时阻断血管内皮生长因子受体、血小板源性生长因子受体以及成纤维细胞生长因子受体的信号转导。日益增多的科学证据显示，这三种不同的血管激酶受体不仅在血管生成过程中具有重要影响，而且还在肿瘤生长和转移过程中发挥着重要作用。2014年10月，美国FDA批准(尼达尼布)用于治疗特发性肺纤维化(IPF)，成为首个获准用于治疗IPF的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。

尼达尼布在抗肿瘤和抗肺纤维化领域被认为具有较好的应用前景。但尼达尼布也存在一些技术问题尚未解决，如生物利用度很低，即使与食物一起服用，生物利用度也仅为4.7％，尼达尼布目前市售产品规格较大(100mg和150mg)，且尼达尼布原料药价格昂贵等。故提高其生物利用度，从而减少给药量，降低生产成本，降低患者个体差异造成的生物利用度变异大的风险，是有待于技术人员解决的问题。

目前有关提高尼达尼布溶解度方法从而提高药物生物利用度的报道有，专利申请号CN201610406070.6公开了一种乙磺酸尼达尼布分散片，采用乳糖、低取代羟丙基纤维素、聚维酮K30、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁制备成分散片。另外，相关文献报道了采用静电喷雾技术制备了尼达尼布固体分散体，可提高药物在pH6.8加0.5％吐温80的介质中的溶解度，但该方法存在设备成本较高，不易放大生产，可能残留有机溶剂等缺点。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。

本发明是发明人基于下列发现而完成的：

发明人发现，乙磺酸尼达尼布的溶解度有很明显的pH依赖性，在偏酸性介质中溶解度较高，而在中性介质中溶解度迅速下降。CN201610406070.6公开了一种乙磺酸尼达尼布分散片，发明人按该专利的技术方案制备片子检测溶出后发现在中性介质pH6.8中溶出很差。发明人尝试采用一般的制剂手段也无法解决中性介质条件的溶解度低的问题，更无法有效提高体内的生物利用度，

现有技术公开的对尼达尼布进行增溶后，所用的考察溶出的条件，大部分均加入大量表面活性剂，无法真实反映体内生物环境，体内外相关性较差。发明人则参考中国药典与美国药典的方法，采用pH6.8缓冲体系模拟肠液，作为溶出介质，桨法，转速100转/分钟，不加入表面活性剂，可以更加客观地反映出药物在小肠内的溶出情况。

本发明的一个目的在于提供一种尼达尼布包合物以及口服尼达尼布药物制剂，可以大幅提高模拟肠溶液的药物溶解度，减少药物在肠道析出的可能性，从而提高药物的生物利用度，以提高病人对药物服用的顺应性，同时提高药物的有效性。

在本发明的第一方面，本发明提供一种尼达尼布包合物，根据本发明的实施例，该包合物含有主药及包合材料，所述主药为尼达尼布或其药学上可接受的盐，所述包合材料为环糊精或其衍生物。

发明人意外地发现，采用本发明实施例的尼达尼布包合物，通过包合技术将尼达尼布包合在环糊精或其衍生物的腔体内可使包合后尼达尼布溶解度不受pH影响，减少药物在肠道析出的可能性，从而提高药物的生物利用度。