[发明专利]螺环4-氢吡唑类化合物的合成方法

说明书

本发明提供了一种螺4‑氢环吡唑类化合物的合成方法，以炔基连接的对甲苯磺酰腙类化合物为原料，在有机溶剂中无催化剂催化一步反应得到螺环4‑氢吡唑类化合物的粗产物，将粗产物有机溶剂进行洗涤，得到不同结构螺环4‑氢吡唑类化合物的纯产品，本发明具有无催化剂、原料易合成、反应收率高、无需柱层析、操作简单安全的优势。本发明中得到的螺环4‑氢吡唑类化合物是重要的化工和医药中间体，某些特定结构的化合物，还具有很好的生物活性，例如伊布莫仑(MK‑0677)，作为癌症抑制剂在医药领域具有广泛的应用。除此之外还可以作为良好的单齿配体与金属形成金属络合物，并有望在不对称催化上得到应用。该方法的反应式如下：

技术领域

本发明属于合成技术领域，尤其涉及一种螺环4-氢吡唑类化合物的合成方法。

背景技术

螺环化合物是一类用于构建具有生物活性化合物的基本框架，自然界中存在许多含有此类结构单元的物质。在过去几年中，有效合成螺环4-氢吡唑类化合物的方法主要有钯催化的Domino-Heck串联反应，C-H键活化等，以生成螺环化合物，该反应存在区域选择性问题且副反应较多。而且上述方法在直接合成具有生物活性的螺环4-氢吡唑类化合物方面涉及较少。另一方面，虽然目前已有大量合成1-/3-氢吡唑类化合物的文献和专利报道，但是有效合成4-氢吡唑类化合物方法却仅有个别文献提及非常有限的例子。因此，发展一类高效合成螺环4-氢吡唑类化合物的方法成非常有必要。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种直接合成螺环4-氢吡唑类化合物的方法，该方法成本低、操作简单、产率高、底物适用性广、后处理简单且无需柱层析。

为实现上述目的，本发明采用了以下的技术方案：

本发明提供了一种螺环4-氢吡唑类化合物的合成方法，该方法包括以下步骤：在有机溶剂中，式(I)的对甲苯磺酰腙类化合物和碱在有机溶剂发生反应，得到式(II)的螺环4-氢吡唑类化合物，其中反应温度为25-160℃，反应式如下：

其中，X为O或NR³；

R为烷基或芳香基；

R¹为氢、卤素或烷基；

R²为芳香基或杂芳基；

R³为氢、烷基或磺酰基。

进一步地烷基为直链或支链烷基。

优选地，烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、特戊基、己基或庚基。

进一步地，芳香基为取代或未取代的苯基、吡啶基、萘基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基，其中，芳香基的取代基为烷基、烷氧基或卤素。

进一步地，杂芳基是取代或未取代的带有氮、氧和硫原子中的至少一个的芳香基。

优选地，杂芳基为5员、6员或并环的芳基。

进一步地，芳基和杂芳基上可带有一个或多个取代基。

优选地，所述取代基选自烷基、烷氧基、胺基、硝基、氰基、和卤素；当具有多取代基时，这多个取代基可以相同或不同，相邻或相近的两个取代基可以相互独立或成环。

更优选地，上述烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、特戊基或己基。

更优选地，烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或仲丁氧基。

进一步地，在本发明中，卤素为氟、氯、溴或碘。

进一步地，磺酰基为甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲苯磺酰基或氯苯磺酰基。