[发明专利]一种高纯生物缓冲剂HEPES-Na盐的制备方法

说明书

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种高纯生物缓冲剂HEPES‑Na盐的制备方法，包括以下步骤：HEPES与NaOH反应生成HEPES‑Na盐。本发明的产物收率高，且产品纯度高，测得产品的纯度大于99.9％。本发明所制备的1MHEPES‑Na盐水溶液在260nm处的紫外吸光度小于0.05，在280nm处的紫外吸光度小于0.05，可以达到生物缓冲剂的纯度要求。本发明的制备工艺简单，操作方便，具有较高的实用性。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种高纯生物缓冲剂HEPES-Na盐的制备方法。

背景技术

4-羟乙基哌嗪基乙磺酸简称为HEPES，其钠盐简称为HEPES-Na。HEPES和HEPES-Na都是生物制药领域中重要的生物缓冲剂。由于HEPES和HEPES-Na可能与药物一起进入人体血液，因此它们的质量是按针剂药品要求的。生物缓冲剂除针剂的一般要求外，对是否含菌落及内毒素还有要求，并且对其它杂质也有严格的要求(通过检测它的水溶液在260nm、280nm处的紫外吸光度来检测有机杂质)，此外对产品所含阴离子、阳离子也有严格要求。因此，生物缓冲剂不能通过化学合成后的简单精制合成，通常要经过电渗析、离子膜过滤或者离子交换树脂提纯才能除净阴、阳离子，再通过脱色、无菌过滤、浓缩结晶、离心洗涤干燥，才能制备出合格的生物缓冲剂。

关于HEPES-Na盐(4-羟乙基哌嗪基乙烯基磺酸钠盐)的制备及生产方法报道很少，仅有三篇专利报道：(1)专利文献CN104803949报道了以4-羟乙基哌嗪与乙烯基磺酸钠合成HEPES-Na，进而酸化合成HEPES的方法，但得到的化工品不能用于生物制药，因为生物缓冲剂对阴、阳离子的要求是ppm级，使用此方法不能达到要求，因此制备的HEPES不可用于生物制药，并且采用此方法制备的HEPES-Na盐也达不到生物制药的要求。(2)专利文献US20060089509报道了一种HEPES-Na的合成方法，采用羟乙基磺酸、氢氧化钠及4-羟乙基哌嗪高压合成HEPES-Na，但得到的化学品未经纯化不可用作生物缓冲剂。(3)专利文献CN104876892报道了一种HEPES的制备方法，采用纳滤除盐或溶剂重结晶的方法进行提纯，得到的高纯度化学品仍达不到生物缓冲剂的标准(阴、阳离子达不到ppm级)。

以上三篇专利报道得到的产品纯度均达不到生物缓冲剂的要求，不可进入人体血液中。因此，有必要对生物缓冲剂HEPES-Na盐的制备方法进行改进。

发明内容

为了改善上述问题，本发明提供了一种高纯生物缓冲剂HEPES-Na盐的制备方法，包括以下步骤：HEPES与NaOH反应生成HEPES-Na盐，

根据本发明，所述反应可以在惰性气体保护下进行，所述惰性气体可以为氮气；

根据本发明，所述反应可以在水溶液中进行；

根据本发明，所述HEPES的纯度可以为90～99％，优选为95～99％，例如98％；

根据本发明，所述NaOH可以为NaOH固体或NaOH溶液，例如离子膜液碱，如48～52％的离子膜液碱；

根据本发明，所述HEPES与NaOH的摩尔比可以为1:(1.0～1.5)，例如为1:(1.2～1.3)；

根据本发明，所述反应的温度可以为约20～100℃，例如30～80℃；

根据本发明，所述反应的时间可以为约0.2～1小时，例如为0.5小时；

根据本发明，反应完成后，还可以将得到的产物进行脱色、过滤、浓缩、除水、结晶、洗涤、干燥；

所述脱色可以为向反应后的溶液中加入活性炭；

优选地，所述活性炭与HEPES的质量比可以为1:(15～25)，例如1:(18～22)；