[发明专利]具有抗肿瘤活性的2-胺基取代苯并二氮卓化合物及其制备方法

权利要求书

1.具有抗肿瘤活性的2-胺基取代苯并二氮卓化合物，其特征在于其结构式为：其中R为CH₃，C₂H₅，C₃H₇，苯基。

2.一种权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的2-胺基取代苯并二氮卓化合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：

A、苯胺与特戊酰氯在THF中发生酰化反应生成N-苯基三甲基乙酰胺；N-苯基三甲基乙酰胺在LDA作用下活化邻位氢后与4-吡啶甲醛发生加成反应得到N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺；

B、N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺被氯铬酸吡啶氧化，其结构上仲碳及所连接的羟基脱去一分子氢气后生成羰基得到N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺；

C、N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺在酸性条件下脱去叔丁酰基得到2-(4-吡啶酮基)苯胺；

D、2-(4-吡啶酮基)苯胺在吡啶或三乙胺作用下与Boc氨基乙酰氯发生取代反应生成N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺；

E、N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺与HCl在1,4-二氧六环中反应，脱去Boc基团的同时成盐得到N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐；N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐在甲醇钠作用下，发生酮胺缩合得到5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-2(3H)-酮；

F、5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-2(3H)-酮与硫酸二甲酯发生反应生成

G、与NH₂-R在金属催化剂作用下发生取代反应生成目标化合物

3.根据权利要求2所述的一种具有抗肿瘤活性的2-胺基取代苯并二氮卓化合物的制备方法，其特征在于步骤A的具体过程为：在反应瓶中，把苯胺加入THF中，在室温条件下，缓慢滴加特戊酰氯，滴加完后加入三乙胺，继续在室温条件下反应，TLC监控原料反应完全，水洗反应液，有机相干燥后浓缩得到N-苯基三甲基乙酰胺；把得到的N-苯基三甲基乙酰胺加入到经无水处理的DMF中，氮气保护反应体系，置于0℃条件下，缓慢滴加LDA溶液，保持温度在5℃以下，滴加完后搅拌2h，把溶有4-吡啶甲醛的DMF溶液缓慢滴加到反应液中，使反应温度不超过5℃，滴加完后反应液呈深红色；继续反应3h，TLC监控原料未反应完全，使反应在温度为室温条件下继续反应5h后加入一定量的冰水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取反应液，蒸除有机相后得到N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺的粗品，再经柱层析分离得到纯品。

4.根据权利要求2所述的一种具有抗肿瘤活性的2-胺基取代苯并二氮卓化合物的制备方法，其特征在于步骤B的具体过程为：在反应瓶中，把N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺加入到二氯甲烷中，室温条件下滴入氯铬酸吡啶的二氯甲烷溶液，室温搅拌1h后加入乙醚稀释过滤，滤液浓缩后得到N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺。

5.根据权利要求2所述的一种具有抗肿瘤活性的2-胺基取代苯并二氮卓化合物的制备方法，其特征在于步骤C的具体过程为：在反应瓶中，把N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺加入到乙醇和盐酸的混合溶液中，在室温条件下进行搅拌反应，搅拌2h后加热至回流，继续反应5h，TLC监控原料反应完全；真空浓缩蒸除乙醇，再用饱和碳酸钠溶液调节反应液pH>7，再用二氯甲烷萃取反应液三次，合并有机相后浓缩得到2-(4-吡啶酮基)苯胺的粗品，再经柱层析分离得到纯品。