[发明专利]具有抗肿瘤活性的2-胺基取代苯并二氮卓化合物及其制备方法有效
申请号: | 201711220527.5 | 申请日: | 2017-11-29 |
公开(公告)号: | CN107903244B | 公开(公告)日: | 2019-06-14 |
发明(设计)人: | 侯茜茜;任保齐;穆开蕊 | 申请(专利权)人: | 武汉珈创生物技术股份有限公司 |
主分类号: | C07D401/04 | 分类号: | C07D401/04;A61P35/00 |
代理公司: | 北京汇泽知识产权代理有限公司 11228 | 代理人: | 张涛 |
地址: | 430074 湖北省武汉市东湖开发区高新大道*** | 国省代码: | 湖北;42 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 具有 肿瘤 活性 胺基 取代 二氮卓 化合物 及其 制备 方法 | ||
本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的2‑胺基取代苯并二氮卓化合物及其制备方法,属于医药合成技术领域。本发明的技术要点为:其中R为CH3,C2H5,C3H7,苯基。本发明与现有技术相比具有以下有益效果:本发明合成方法简单、分子结构新颖且反应效果重复性好,对乳腺癌细胞MCF‑7和肝癌细胞HepG2均有抑制作用,有望进一步推广应用。
技术领域
本发明属于医药合成技术领域,具体涉及一种具有抗肿瘤活性的2-胺基取代苯并二氮卓化合物及其制备方法。
背景技术
苯并二氮卓类化合物是一类特殊的七元杂环苯并稠环化合物,1,4-苯并二氮卓类衍生物是其中一个重要分支,具有极其广泛的药用价值和生理活性。如具有抑郁抗、抗惊厥、抗焦虑、止痛、安眠、镇静、抗神经过敏和消炎等特性。多年来对其进行的深入研究使得具有抗焦虑、消炎等作用的药物被合成生产出来。由于1,4-苯并二氮卓类化合物所具有的药用价值和生理活性,而且相关药物在使用过程中所引发的副作用小,使得药学界对其比较关注,从而研究他们的药理活性与分子结构之间的关系也逐渐引起人们极大的兴趣。此外,1,4-苯并二氮卓化合物是可以承载多种药理活性的药物分子的亚结构,可以和多种受体结合,因此是开发具有药理活性的稠环类化合物的重要原料,如三唑类、噁二唑类、噁嗪酮类及呋喃类苯并二氮卓类化合物。
本研究以苯胺为原料,设计合成了分子结构新颖的2-胺基取代的苯并氮卓类化合物。该路线具有原料简单易得、反应条件温和、生产成本低等优点,具有广泛的应用前景,并为该类化合物的开发及研究提供了良好的合成基础。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种分子结构新颖的2-胺基取代苯并二氮卓类化合物及其制备方法。
一种分子结构新颖的具有抗肿瘤活性的2-胺基取代苯并二氮卓化合物,该化合物通式如下式所示:
其中R为CH3,,C2H5,C3H7,苯基。
一种具有抗肿瘤活性的2-胺基取代苯并二氮卓化合物的制备方法,其特征在于具体步骤为:
A、苯胺与特戊酰氯在THF中发生酰化反应生成N-苯基三甲基乙酰胺;
B、N-苯基三甲基乙酰胺在LDA作用下活化邻位氢后与4-吡啶甲醛发生加成反应得到 N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺;
C、N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺被氯铬酸吡啶氧化,其结构上仲碳及所连接的羟基脱去一分子氢气后生成羰基,得到N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺;
D、N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺在酸性条件下脱去叔丁酰基得到2-(4-哌啶酮基)苯胺;
E、2-(4-哌啶酮基)苯胺在吡啶或三乙胺作用下与Boc氨基乙酰氯发生取代反应生成 N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺;
F、N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺与HCl在1,4-二氧六环中反应,脱去Boc 基团的同时成盐得到N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐;
G、N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐在甲醇钠作用下,发生酮胺缩合得到5-(4- 吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-2(3H)-酮;
H、5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-2(3H)-酮与硫酸二甲酯发生反应生成
I、与NH2-R在金属催化剂作用下发生取代反应生成目标化合物
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