[发明专利]一种合成培南类抗生素的新型手性辅基的制备方法

说明书

本发明涉及医药化学领域产品的制备方法，特别涉及一种合成培南类抗生素的新型手性辅基的制备方法。该合成培南类抗生素的新型手性辅基的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：a)由氯甲酸三氯甲酯与化合物（Ⅰ）经酰基化反应得到化合物（Ⅱ）；b)化合物（Ⅱ）与三甲基‑1‑氯硅烷反应使化合物（Ⅱ）上的氨基活化，氨基活化后再与2‑溴丙酰溴反应得到最终产物（Ⅲ）。本发明合成培南类抗生素的新型手性辅基的制备方法的有益效果是：制备的产品质量好、收率高；原料成本低，廉价易得且毒害小；生产步骤简捷并且反应条件温和，易于实现安全生产；产物易分离，后处理方便，“三废”排放少。

技术领域

本发明涉及医药化学领域产品的制备方法，特别涉及一种合成培南类抗生素的新型手性辅基的制备方法。

背景技术

培南类药物问世于20 世纪80 年代，是全合成的碳青霉烯类新型广谱的β- 内酰胺类抗生素，是迄今为止抗菌谱最广、抗菌活性很强的一类新型抗生素。近年来耐药菌问题日益严峻，现有抗生素制剂，包括一些新上市的头孢类新药，对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)引起的感染无能为力。培南类药物在临床抗MRSA 的效果极其出色，被称为21 世纪抗重症感染的“最后一道防线”，因此扮演着抗临床重症感染最后一道防线的重要角色，使得该类药物在全球及国内的使用量迅速增长。

美国默克公司第一个培南类药物“亚胺培南”1985 年在日本上市以来，全球已上市的培南类药物有七个。按上市年份排列依次为：亚胺培南（1985 年）、帕尼培南（1994年）、美罗培南（1995 年）、法罗培南（1997 年）、厄他培南（2002 年）、比阿培南（2002 年）和2006 年在美国新上市的多利培南，另有多个品种或化合物在研发中。培南类是一类全合成的手性药物，因此其手性构型和立体选择性对抗菌谱和抗菌活性具有极其重要的影响。

发明内容

本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种生产步骤简捷、原料成本低的合成培南类抗生素的新型手性辅基的制备方法，即3-（2- 溴丙酰基）-4，4- 二甲基-1，3- 噁唑烷-2- 酮的制备方法，该化合物结构如下：。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种合成培南类抗生素的新型手性辅基的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：a)由氯甲酸三氯甲酯与化合物（Ⅰ）经酰基化反应得到化合物（Ⅱ）；

b) 化合物（Ⅱ）与三甲基-1- 氯硅烷反应使化合物（Ⅱ）上的氨基活化，氨基活化后再与2- 溴丙酰溴反应得到最终产物（Ⅲ）；反应路线如下：

。

具体步骤为：

a) 氯甲酸三氯甲酯与化合物（Ⅰ）2- 氨基-2- 甲基-1- 丙醇在碱性条件下酰化成环，薄层色谱检测，至化合物（Ⅰ）反应完全。用乙酸乙酯萃取并浓缩，加入溶剂搅拌结晶，过滤、烘干，得到化合物（Ⅱ）；

b) 将化合物（Ⅱ）在甲苯或二氯乙烷中与三甲基-1- 氯硅烷反应，同时滴加碱液，薄层色谱检测，至化合物（Ⅱ）反应完全。将所得反应液加入2- 溴丙酰溴进行反应，同时滴加碱液。反应后过滤，洗涤，浓缩至干得油状物。向油状物中加入结晶溶剂，搅拌结晶，过滤、烘干得最终产物（Ⅲ）。

步骤a) 中所用的碱为钾或钠的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。

步骤a) 中结晶所用溶剂为异丙醚、正己烷、环己烷中的一种或多种。

步骤b) 中所用的三甲基-1- 氯硅烷的摩尔量为化合物（Ⅱ）的摩尔量的0.2-1.5倍。

步骤b) 中所使用的碱液为二异丙基乙基胺、三乙胺、三丁胺、吡啶或2- 甲基吡啶。

步骤b) 中结晶溶剂为乙腈、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或多种。