[发明专利]一种顺式呋喃铵盐的制备方法

说明书

本发明提供了一种顺式呋喃铵盐的制备方法，本发明采用有机碱对呋喃酮酸的水溶液进行碱化，同时，通过控制制备工艺中的pH值，有效提高了呋喃酮酸在肟化反应过程中顺式异构体的选择性，降低了反式异构体的含量，最终实现了顺式呋喃铵盐产品收率和纯度的提高，为顺式呋喃铵盐的高效合成提供了新的选择。另外，本发明提供的呋喃铵盐的制备方法大大简化了产品的分离提纯过程，适用于工业的推广应用。实验结果表明，采用本发明提供的顺式呋喃铵盐的制备方法，得到的顺式呋喃铵盐的收率均不低于80％，纯度均不低于99.2％。

技术领域

本发明涉及医药中间体制备技术领域，尤其涉及一种顺式呋喃铵盐的制备方法。

背景技术

头孢呋辛是一种半合成广谱头孢菌素类抗生素，顺式呋喃铵盐是头孢呋辛的重要中间体之一。由于工业合成顺式呋喃铵盐存在的主要问题是会有较大量的反式呋喃铵盐异构体生成，因而，如何有效提高顺式呋喃铵盐的收率是目前关注的热点之一。

公开号为CN105712959A的中国专利提供了一种呋喃铵盐的制备方法，该方法以2-糠醛为起始原料，在三氯甲烷、镍、氢氧化钠及空气条件下氧化制得呋喃酮酸，将得到的呋喃酮酸用甲氧胺肟化，盐酸调节pH值，最后通氨气成盐制得呋喃铵盐，收率为65％。公开号为CN101357911A的中国专利提供了一种呋喃铵盐的制备方法，该方法是在反应容器中加入呋喃酮酸、水，并用无机酸调pH值，然后加入甲氧胺水溶液或其盐酸盐水溶液保温反应，反应过程中用无机碱及无机酸控制，反应液用无机酸调pH值，然后用有机溶剂萃取，合并有机层，然后，将有机层通入氨气，过滤离心得粗品。将粗品加入精制溶剂中，加活性炭脱色，升温回流，趁热过滤去除活性炭，再将母液浓缩、冷却、结晶得顺式呋喃铵盐产品，收率为80％。公开号为CN102863407A的中国专利提供了一种呋喃铵盐的制备方法，将金属盐(如硫酸锌)加入到水和乙酰呋喃的混合液中，再加入酸，于温度10～80℃时加入亚硝酸钠溶液进行氧化，反应5～7小时，反应完毕后，加入酸调节pH值为1～3，得到呋喃酮酸粗品。将得到的呋喃酮酸粗品与甲氧胺盐混合，两者摩尔比为1：1.2，加入无机碱调节pH值为3～5，通过脱色、萃取、析晶得到呋喃铵盐纯品，收率66％。虽然上述文献公开的制备方法中呋喃铵盐的收率并不低，但其中顺式呋喃铵盐的收率并不高。

Maria Isabel等人报道了一种顺式呋喃铵盐的合成方法(参见MariaIsabelCristobalina Mayorga,Maria Jose Torres,Adriana Ariza,MiguelBlanca,Ezequiel Perez-Inestrosa,Chemical Research in Toxicology,2011,24,706)：将呋喃酮酸的甲醇溶液用甲氧胺盐酸盐和碳酸钠处理，混合液回流90分钟。反应混合液冷却至室温，用浓盐酸酸化至pH值为3.0，浓缩除去溶剂，残留物用乙醚萃取，有机相浓缩，得呋喃乙酸粗品。顺式呋喃乙酸与反式呋喃乙酸比例为4：1，纯品用苯重结晶，得呋喃乙酸纯品，收率为36％。公开号为CN105330627A的中国专利报道了一种顺式呋喃铵盐的合成方法，周云鹏等人也报道了类似的合成方法(参见周云鹏，何畅，刘洋，唐婷婷，李天昊，田甜，董嘉尧，方朝辉，张秋实，辽宁大学学报·自然科学版，2016，43，179)：向pH值为3.0的呋喃酮酸溶液中加入质量浓度为17％的甲氧胺盐酸盐溶液进行肟化反应，在10℃左右反应2h，后处理得到顺式呋喃乙酸粗品，顺反比约4.7：1。该粗品再经紫外光照射，顺式产物的含量高达32：1，产品收率达到85％。

可以看出，现有大多数技术方法的主要缺点是呋喃酮酸与甲氧胺在肟化反应过程中顺式和反式呋喃乙酸异构体的选择性差，造成顺式呋喃铵盐粗产物中含有较高比例的反式呋喃铵盐异构体。顺式呋喃铵盐和反式呋喃铵盐异构体的比例通常为4.0：1～6.5：1。而为了分离除去粗产物中的反式呋喃铵盐异构体，需要进行重结晶，纯化过程繁琐，目标产物损失大，最终导致顺式呋喃铵盐产品的收率低。虽然通过光照技术可以显著提高顺反选择性，但由于相关技术受设备条件等因素的影响，其实际工业应用受限。

发明内容