[发明专利]烟嘧磺隆的一种晶型的晶体及其制备方法

说明书

本发明涉及烟嘧磺隆的一种晶型的晶体及其制备方法，以X射线粉末衍射2θ表示在6.5±0.1、9.3±0.1、10.2±0.1、12.0±0.1、13.3±0.1、14.3±0.1、14.7±0.1、15.2±0.1、16.2±0.1、16.8±0.1、17.1±0.1、18.3±0.1、19.5±0.1、20.3±0.1、22.8±0.1、23.3±0.1、24.3±0.1、25.3±0.1、25.6±0.1、26.6±0.1、27.3±0.1、28.2±0.1、28.7±0.1、31.5±0.1处有特征峰，产品晶习为短棒状，表面光洁，粒度均匀，堆密度为0.4303g/mL，休止角为26°。

技术领域

本发明属于医药结晶技术领域，具体涉及烟嘧磺隆的一种晶型的晶体及其制备方法。

背景技术

烟嘧磺隆最早是由日本石原产业株式会社发现的磺酰脲类内吸性除草剂，在20世纪80年代末，石原产业株式会社与美国杜邦公司联合开发并正式作为玉米田除草剂而投入使用。它是一种高效玉米除草剂，低剂量芽后用能有效地防除玉米田中多种一年生禾本科杂草，阔叶杂草及莎草科杂草。其被叶和根迅速吸收，并通过木质部和韧皮部迅速传导。通过乙酰乳酸合成酶来阻止支链氨基酸的合成。施用后杂草立即停止生长，4－5天新叶褪色、坏死，并逐步扩展到整个植株，一般条件下处理后20－25天植株死亡。玉米对该药有较好的耐药性，处理后出现暂时褪绿或轻微的发育迟缓，但一般能迅速恢复而且不减产。该药具有芽前除草活性，且具有不用等雨施药、见效快、持效长、耐雨性好、安全性高等优点。

烟嘧磺隆(Nicosulfuron)，化学名称为1-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-3-(3-二甲基氨基甲酰吡啶-2-基磺酰)脲，分子式：C₁₅H₁₈N₆O₆S，化学结构式为：

目前，对于烟嘧磺隆晶型方面的研究及关注较少，而市售烟嘧磺隆原药产品在精制及后期加工过程中存在着转晶现象，晶体多为针状晶习，在制剂及过滤分离等方面也存在困难。

专利US005202439公开了烟嘧磺隆的两种晶型及一种水合物，分别为晶型Ia、晶Ib及晶型Ⅱ。用2θ角度表示不同晶型X-射线粉末衍射特征峰，则晶型Ia的特征峰为：5.592±0.01；6.930±0.01；8.898±0.01；9.013±0.01；11.425±0.01；12.194±0.01；14.003±0.01；15.311±0.01；16.769±0.01；18.149±0.01；18.543±0.01；19.161±0.01；20.154±0.01；21.700±0.01；23.198±0.01；23.816±0.01；25.263±0.01；25.776±0.01；26.555±0.01；26.954±0.01；27.450±0.01；28.337±0.01。其DSC曲线在171±2℃处有一个吸热峰，为该晶型的熔点。

晶型Ib的特征峰为：10.195±0.01；13.230±0.01；14.066±0.01；15.387±0.01：17.973±0.01；19.084±0.01；20.411±0.01；21.014±0.01；21.796±0.01；22.512±0.01；23.306±0.01；25.661±0.01；26.426±0.01；27.341±0.01；27.993±0.01。其DSC曲线在123～131℃处有一特征吸热峰，为该晶型的熔点。

晶型Ib稳定性较差，极易吸湿，在室温湿润条件下极易转化为其水合物，难以应用。所以可以应用的烟嘧磺隆产品多为其水合物和晶型Ia。其中，晶型Ia是在无水条件下合成的，不吸湿、稳定性好，但其溶解度低，且在后期制剂中存在严重问题，易发生结块和聚结现象。水合物在制剂过程中具有优良性质，但是水合物黏度大、易聚结，提纯分离过程中易包藏杂质，且不利于干燥过程和离心过滤过程，同时水合物稳定性差，易发生降解过程。

发明内容