[发明专利]阳离子多羟基聚合物栓塞微球及其制备方法

权利要求书

1.阳离子多羟基聚合物栓塞微球的制备方法，其特征是：所述阳离子多羟基聚合物栓塞微球为具有生物相容性的功能化大分子通过交联剂交联聚合而成，所述交联剂为氨基类化合物、烷基烯酸衍生物、以及氨基烷基烯酸衍生物或其铵盐；其主链上具有1，2-二醇或1，3-二醇结构官能团，还具有氨基缩醛或酯类结构，侧链为氨基烷基烯酸衍生物或其铵盐；

其中氨基类化合物为氨基醛或缩醛化合物，碳原子数为2-10；烷基烯酸衍生物为烷基烯酸酯、酰胺的缩醛或醛类化合物，碳原子数为2-10；氨基烷基烯酸衍生物或其铵盐为氨基/铵盐烷基烯酸酯或酰胺类化合物，碳原子数为2-10；

所述阳离子多羟基聚合物栓塞微球在主链和交联侧链均有分布，电荷密度分布均匀，形成带正电荷的交联网状结构，使其对带有负电荷基团的抗肿瘤药物具有极强的亲和力，从而避免较高的阳离子密度带来的细胞毒性较强的问题，具有较好的生物相容性；

所述氨基醛或缩醛具体为氨基乙醛二甲基缩醛、氨基乙醛二乙基缩醛、4-氨基丁醛二甲基缩醛或4-氨基丁醛二乙基缩醛；烷基烯酸衍生物具体为N-丙烯酰胺基二甲基乙缩醛、N-2-丙基丙烯酰胺基二甲基乙缩醛、N-乙基丙烯酰胺基二甲基丁缩醛；氨基烷基烯酸衍生物或其铵盐具体为丙烯酸二甲氨基乙酯、二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯、3-（甲基丙烯酰胺）丙基三甲基氯化铵或N-异丙基丙烯酰胺；

所述阳离子多羟基聚合物栓塞微球的制备方法包括：

（1）小分子交联剂的合成：于四口烧瓶中加入氢氧化钠和水搅拌形成溶液，然后缓慢加入规定量的氨基类化合物，搅拌均匀后缓慢滴加等当量的丙烯酰氯或丙烯酰氯衍生物，滴加结束后继续搅拌半小时；向反应后的溶液加入饱和氯化钠溶液洗涤，用甲基叔丁基醚萃取，萃取液经除水、过滤、浓缩后通过柱层析法纯化得到所需小分子交联剂烷基烯酰胺类衍生物；

（2）功能化多羟基聚合物中间体的合成：把功能大分子加入含有纯化水的烧瓶中，加热搅拌溶解，至功能大分子的浓度为80-250g/L，待其形成均一的溶液体系后，降温至15-25℃，再分别按功能大分子质量的0.5%-10%加入增加主链正电荷密度的氨基类化合物和步骤（1）合成的交联剂烷基烯酰胺类衍生物和，搅拌1-30min，再按功能大分子质量10%-80%滴加盐酸，其中盐酸的质量浓度为36%，滴加结束后10-30℃保温搅拌3-7小时，反应结束后用0.5-10mol/L的氢氧化钠溶液调节体系pH值至6.5-8.0，最后浓缩至粘度达到1500cps以上，即制得所需功能化多羟基聚合物中间体；

（3）阳离子多羟基聚合物栓塞微球的合成：将氨基烷基烯酸衍生物或其铵盐加水搅拌，再加入过硫酸盐15-25℃搅拌充分溶解，再将此溶液缓慢加入到步骤（2）制备所得功能化多羟基聚合物中间体中，搅拌均匀后调节粘度至250-400cps，得到聚合物单体均相溶液备用；

另在四口烧瓶中加入乙酸丁酯，调节转速200-400rpm，加入醋酸丁酸纤维素和纯化水，开始通入N2，加热体系温度至40-80℃，然后滴加聚合物单体均相溶液，滴加完毕，1-20min内加入四甲基乙二胺TMEDA，形成油水混合体系，控制体系反应温度50-80℃，保温2-6小时；

反应结束后，收集固体颗粒，依次用乙酸丁酯、乙酸乙酯和丙酮清洗，再经过50-70℃真空干燥得到阳离子多羟基聚合物栓塞微球。

2.如权利要求1所述阳离子多羟基聚合物栓塞微球的制备方法，其特征是：所述功能大分子为多羟基聚合物，具体为聚乙烯醇、聚乙二醇或多糖类大分子。

3.如权利要求2所述阳离子多羟基聚合物栓塞微球的制备方法，其特征是：所述多糖类大分子以直链淀粉、壳聚糖或羟甲基纤维素为原料。

4.如权利要求1-3之一所述阳离子多羟基聚合物栓塞微球的制备方法，其特征是：在上述油水混合体系中，聚合物单体总浓度为50-100g/L，其中功能化多羟基聚合物中间体占聚合物单体总质量的70%-95%，氨基烷基烯酸衍生物占聚合物单体总质量的5%-30%，过硫酸盐浓度为1-10g/L，四甲基乙二胺的浓度为1-10g/L，醋酸丁酸纤维素的浓度为1-8g/L。