[发明专利]阳离子多羟基聚合物栓塞微球及其制备方法

说明书

本发明涉及一种阳离子多羟基聚合物栓塞微球及其制备方法，属于生物医用高分子材料技术领域。其为具有生物相容性的功能化大分子通过交联剂氨基类化合物、烷基烯酸衍生物和氨基烷基烯酸衍生物或其铵盐交联聚合而成；其主链上具有1，2‑二醇或1，3‑二醇结构官能团，还具有氨基缩醛或酯类结构，侧链为氨基烷基烯酸衍生物。本发明与现有聚乙烯醇阳离子微球相比，该微球大大简化了原料的种类，降低了原料采购成本，简化了生产工艺，同时有避免了大量分散剂和有机溶剂排放造成的环境污染。

技术领域

本发明涉及一种阳离子多羟基聚合物栓塞微球及其制备方法，属于生物医用高分子材料技术领域。

背景技术

传统的肿瘤治疗方法包括化疗、放疗以及手术治疗。近年来，微创介入疗法因其具有创伤小、选择性高、病人耐受性好和可靶向控制给药等优势而迅速发展成为一种重要的肿瘤治疗手段，在肝癌、肾癌、子宫肌瘤等富血管性实体瘤的治疗中具有显著的效果。介入治疗通过在医学影像设备的辅助下，医生将微导管选择性的导入到肿瘤病灶部位的供血血管，然后再灌注栓塞剂以达到切断肿瘤部位供血的目的，使得肿瘤因为无法得到足够的营养供应而“饿死”。因此对于肿瘤的介入治疗，栓塞剂的选择至关重要。

传统的栓塞剂制备工艺复杂，粒径分布宽，弹性形变较差，继而使得栓塞效果不够理想，存在误栓、飘移以及难以完全阻断目标血管等问题。近年来通过改善制备工艺以及对外观的严格控制筛选，这些问题得到极大的改观。在工艺配方的发展过程中，出现了某些新型的栓塞剂可以将化疗药物与栓塞剂结合使用，极大地提升了介入治疗的效果，同时也降低了化疗药物的全身毒性。

在所有的栓塞剂中，一类药物洗脱微球已实现对很多抗肿瘤化疗药物的包载和释放。这些微球是由生物相容性的单体或者高分子材料通过化学方法合成制得。目前临床使用的大部分抗肿瘤药物如阿霉素，伊立替康，奥沙利铂等是带有电荷的，通过在微球化学结构设计中引入带电荷的官能团，如羧基，氨基，磺酸基等，两者在静电相互作用下实现高效地结合。载药后的微球导入到目标血管中，能够实现在肿瘤原位对药物的缓控释放，降低了全身给药的毒副作用，同时药物在肿瘤部位持续地释放，可以持久地直接对肿瘤细胞发挥作用，结合微球本身的阻断血供的效果，协同抑制了肿瘤细胞的恶性增殖，呈现出较好的治疗效果。

通过对现有专利的搜索，中国专利公开号为CN 101029109A、公开日为2007.09.05的发明专利提出了一种阳离子型交联溶胀功能微球的制备方法。采用过硫酸盐与亚硫酸盐，或过硫酸盐与偶氮二异丁腈(AIBN) 二元复合物为引发剂，添加分散剂和交联剂，在环己烷- 水等混合介质中，引发阳离子单体甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(DMC)与丙烯酰胺(AM)单体进行反相悬浮聚合，制得阳离子型交联溶胀功能微球；所用分散剂为：失水山梨醇单油酸酯与聚氧乙烯失水山梨醇单硬脂酸酯组成的二元复合体系，交联剂为N，N′-亚甲基二丙烯酰胺。该工艺简单方便，但是其制备出颗粒较小，无法满足临床上对不同规格微球的要求。而且该工艺使用了环己烷等刺激性有机溶剂，且丙烯酰胺单体残留具有神经毒性，本身生物相容性有待检验。

在中国专利公开号为CN 101143906B，公开日为2010.05.19发明中，提出了一种制备单分散阳离子型聚合物微球的方法。将阳离子单体二甲基二烯丙基氯化铵，乙烯基单体甲基丙烯酸甲酯，分散剂聚乙烯基吡咯烷酮K30，引发剂偶氮二异丁腈，分散介质去离子水和甲醇加入反应器中，不断搅拌下升温至75℃恒温，继续反应4 小时后结束反应；然后将所得乳液用甲醇洗涤、离心，反复三次，再用去离子水洗涤、离心，反复三次，即可获得单分散阳离子型聚合物微球。该法成核速度快，易制得分散均一的聚合物微球。但是在制备过程中使用了大量的分散剂和甲醇，清洗过程繁琐，操作复杂，不适宜规模化生产且产生的环境污染物较多。