[发明专利]一种依帕列净有关物质IMPD的合成方法

说明书

本发明公开了一种依帕列净有关物质IMPD的合成方法。现有的一种IMPD的合成方法，整条合成路线较长，总收率较低。本发明包括下列步骤：以(2‑氯‑5‑碘苯基)(4‑氟苯基)甲酮为原料，经羟基化得到(2‑氯‑5‑碘苯基)(4‑羟基苯基)甲酮，使用羰基还原剂反应获得4‑(5‑碘‑2‑氯苄基)苯酚，以TBDMS等保护基保护酚羟基，采用较为稳定安全的格氏试剂i‑PrMgCl·LiCl进行碘代芳环的金属化，甲苷还原步骤采用刘易斯酸催化剂进行，最后经淬灭得到依帕列净有关物质IMPD。本发明的合成方法具有原料来源丰富、反应简捷高效、反应条件较温和、总收率较高、低成本等优点。

技术领域

本发明涉及有机化合物的合成方法，特别是一种依帕列净有关物质IMPD的合成方法。

背景技术

依帕列净(empagliflozin，另译为恩格列净)，其结构式如S-1所示，其分子式为C₂₃H₂₇ClO₇，CAS：864070-44-0，是由德国勃林格殷格翰制药公司和美国礼来公司合作研发，是一种新型降糖药，主要通过抑制表达于肾脏的SGLT-2，减少肾脏的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平，且降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。2014年5月获得欧洲药品管理局上市批准，2014年8月获得美国食品药品管理局(FDA)上市批准，2014年12月获得日本厚生省上市批准，国内尚未有生产厂家获准上市。

根据参考文献1：郝文静,张涛,黄华,等.HPLC法测定恩格列净片的有关物质([J].药物分析杂志,2016(5):902-910.)、参考文献2：韩继永,赵砚荣,周学敏.HPLC法测定恩格列净有关物质的方法学验证([J].南京医科大学学报,2017(1):121-125.)的报道，依帕列净原料药和制剂中存在多个有关物质，其中杂质IMPD的结构如S-2所示，分子式为C₁₉H₂₁ClO₆，MW＝380.82；CAS：864070-37-1，推测可能来源于甲苷中间体还原过程中酸性条件下的脱四氢呋喃片段副反应。

在对原料药和制剂进行质量研究时，需要使用杂质的对照品对原料药中的杂质进行含量监控，以确保制备得到的产品符合药用要求，继而能够用于制备安全有效的药物制剂。因此，快捷地得到药物杂质对照品对开展药物质量研究具有重要的意义。

此外，根据参考文献3：Xu,G.,Lv,B.,Roberge,J.Y.,Xu,B.,Du,J.,& Dong,J.,etal.Design,synthesis,and biological evaluation of deuterated c-aryl glycosideas potent and long-acting renal sodium-dependent glucose cotransporter 2(SGLT2)inhibitor for the treatment of type 2diabetes[J].(Journal of MedicinalChemistry,2014,57(4):1236-51.)报道，该化合物还是依帕列净以及同类药物达格列净在体内代谢的产物；参考文献3中公开了一种IMPD的合成方法，以2-氯-5-溴苯甲酸为起始原料，酰氯化后经Friedel-Crafts酰基化反应与苯甲醚反应，得到的二苯甲酮中间体还原羰基后再脱去甲基，利用TBDMS保护酚羟基后，与n-BuLi发生锂化反应，再与TMS保护的葡萄糖酸内酯缩合，酸性条件下脱去TMS和TBDMS保护基，最后经三氟化硼乙醚催化利用三乙基硅烷还原得到目标产物。该方法主要缺陷在于：1.脱甲基步骤需要使用强酸性的BBr₃，条件苛刻，单步反应收率低；2.溴代芳环的金属化必须使用正丁基锂，需要深冷条件且试剂危险性较大；3.整条合成路线较长，总收率较低。

发明内容