[发明专利]一种醋酸四烯物的制备方法

说明书

本发明属于甾体激素药物中间体的制备技术领域，具体涉及一种醋酸四烯物的制备方法，包括以1,4,9（11）‑三烯‑雄甾‑3，17‑二酮为原料，依次经炔化反应、酯化反应、上溴脱溴反应和置换消除反应几个反应步骤来制备醋酸四烯物，且本发明不使用贵金属催化剂，原料易得，成本低廉，反应易于操作，适合工业化生产，整条路线精制后质量收率大于88%，纯度大于99%。

技术领域

本发明属于甾体激素药物中间体的制备技术领域，具体涉及一种醋酸四烯物的制备方法。

背景技术

醋酸四烯物是合成地塞米松、曲安奈德、布地奈德等甾体药物非常重要的中间体，醋酸四烯物的结构式如下：

醋酸四烯物的传统合成路线中，一般以17位乙酰基的体中间体为原料，经过碘代、酯化得到21位醋酸酯基，这种方法采用的原料较昂贵，生产成本高。

中国专利CN102603843A报道了一种地塞米松中间体的制备方法，这种方法以1，4，9(11)-三烯-雄甾-3，17-二酮(化合物I)为原料，经过炔化、酯化、氧化、重排获得醋酸四烯物，其中氧化过程使用贵金属催化，生产成本高，且带来一定的环境污染，不适合工业化生产，该专利获得的醋酸四烯物的重量收率50～70％，纯度98％。

中国专利CN105622699A报道了一种醋酸四烯物及衍生物的制备方法，这种方法以4，9(11)-二烯-3，17-二酮为原料，经过醚化、加成、水解、消去、取代、重排、脱氢得到醋酸四烯物，该专利获得的醋酸四烯物重量收率47％，纯度98.3％。路线收率较低，生产成本较高，亦不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的是：针对现有技术中存在的上述缺点和不足，提供一条无需使用贵金属，成本低，收率高，对环境友好并适合工业化生产的醋酸四烯物的制备方法。

为实现本发明的发明目的，本发明提供如下技术方案：

以1，4，9(11)-三烯-雄甾-3，17-二酮(即化合物I)为原料，依次经炔化反应、酯化反应、上溴脱溴反应和置换消除反应几个反应步骤来制备醋酸四烯物，其反应路线如下：

具体来说，本发明的技术方案如下：

一种醋酸四烯物的制备方法，包括以下步骤：

第一步：炔化反应制备化合物II。

反应过程为：氩气保护下，氢氧化钾加入四氢呋喃中，通入乙炔，0～10℃滴加丙酮。滴毕，35～40℃反应2h。降温至-5℃，1，4，9(11)-三烯-雄甾-3，17-二酮(化合物I)溶于四氢呋喃中滴加至反应体系中，控温-5～5℃。滴毕，-5～5℃反应15h。反应完毕，加水淬灭。加稀硫酸调节PH＝3～4。过滤，滤饼以四氢呋喃洗涤，合并滤液。减压蒸去四氢呋喃，加水水析，过滤，烘干得化合物II。

第二步：酯化反应制备化合物III。

反应过程为：氩气保护下，化合物II加入二氯甲烷中，加入4-二甲胺基吡啶，三乙胺，醋酐，回流7h。TLC检测反应终点，反应完毕，减压浓缩出二氯甲烷。冰水浴下滴加甲醇，室温搅拌30min。减压浓缩出大部分甲醇，冷至室温。冰水水析。过滤，烘干得化合物III。

第三步：上溴脱溴反应制备化合物V。

反应过程为：将化合物III加入溶剂中，加入水，加入催化剂，分批次加入溴代试剂，第一次控温0～40℃，TLC检测，反应完毕，得化合物IV的溶液。氩气保护下向上述化合物IV的溶液中加入还原剂的水溶液，第二次控温10～50℃，反应1h。减压浓缩出溶剂，降温至0～5℃，搅拌1h。过滤，45℃干燥24h得化合物V。

所述上溴脱溴反应中第一次控温0～40℃，最优选温度是10～20℃；第二次控温10～50℃，最优选温度是30～35℃