[发明专利]可吸入药物组合物

说明书

本发明是申请日为2013年2月28日，申请号为201380022443.4，发明名称为“可吸入药物组合物”的申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种可吸入的药物活性组合物及其制备方法。

背景技术

经由吸入递送药物的基本原理，自各个种类间变化。例如，由于某些呼吸系统疾病状态如感染、炎症、或支气管收缩的性质，已经发现，吸入是在患病组织中实现足够高的药物水平的最佳施用途径。在某些情况下，经由吸入递送的某些药剂当吸入时可以产生较少的全身副作用，不包含疗效，如在某些种类的呼吸系统治疗剂的情况下。在另一方面，用于全身活性的药物可经由吸入递送，以利用肺的高表面积，提供快速的药物吸收进入体循环而不经与口服施用相关的第一遍代谢作用。在一些情况下，递送试剂至肺可以是为了患者或医疗保健提供者的方便。目前对疫苗递送至肺的发展感兴趣，如果成功，这将消除注射作为常规疫苗接种的一部分的需要。递送至肺的常见药物是用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的药物，其中药物局部作用于肺组织，以预防或减轻症状，如支气管痉挛。另一个实例是递送抗生素以治疗肺细菌感染的存在。

目前通常有用于递送药物至肺的三种不同的方法。第一种方法涉及溶解或分散在液体/气体推进剂如氯氟烃(CFC)或氢氟烃(HFA134a)中的药物物质。在这些系统中，在含有计量阀的罐中提供药物物质和推进剂，罐与被称为加压计量剂量吸入器(pMDI)的装置结合使用。在施用时，要求患者使其呼吸吸入与装置的驱动协调。当装置被驱动时，药物物质通过推进剂雾化。加压计量剂量吸入器有某些缺点，包括(在某些情况下)，消耗臭氧的推进剂(CFC)的使用。另外，一经驱动，由于通过推进剂产生的压力，药物物质颗粒以高速离开装置。这导致大量剂量冲击患者的咽喉且被吞咽，而不是被递送到肺的气道。许多患者还难以使其呼吸与装置的驱动相协调。出于所有上述原因，对递送药物物质到肺，加压计量剂量吸入器不是最佳的。

肺药物递送的第二种方法涉及将药物物质溶解或分散于水中，随后通过将溶液雾化或以压缩空气(喷射)或超声雾化器悬浮。这种方法对于不能使其呼吸与加压计量剂量吸入器的驱动相协调的儿科患者通常是优选的。通过雾化的药物递送遭受非常缓慢的缺点。典型的市售的雾化器具有范围在约0.25至0.50mL/min的递送速率，导致6到7分钟或更长的药物施用时间。雾化治疗是不方便的，且需要高水平的患者依从性。例如，每次使用后所有的雾化器必须清洗并消毒。喷射雾化器需要使用电操作的空气压缩机，且超声喷雾器必须连接到线路电压或需要电池来操作。一些含有筛网的雾化器只适合用于递送药物溶液，且不能与悬浮液一起使用。出于所有这些原因，雾化器使用通常限于无法使其呼吸与装置驱动相协调的患者，及在适当位置使用呼吸管的住院患者。

肺药物递送的第三种方法是通过干粉制剂的吸入。药物物质通过患者呼吸在粉末中从设置在嘴里的递送装置递送到肺。典型的干粉制剂包括惰性成分的载体颗粒，如与微粉化的药物活性剂混合的乳糖，尽管一些装置被设计用于递送纯的微粉化的药物物质。干粉吸入疗法的成功递送的最重要的特性是雾化的药物颗粒的空气动力学尺寸。空气动力学尺寸为药物颗粒如何在气流中行为的量度，并且取决于多种因素，包括几何粒度、形状、和密度。空气动力学尺寸还取决于在粉末中的颗粒当雾化时可多容易地与彼此分离或解聚。因此，当雾化时，牢固聚集的小颗粒可能表现得象大得多的颗粒。空气动力学尺寸决定了颗粒可渗透到肺多远。通常，粒度越小，颗粒渗透到肺越深。直径小于约1μm的吸入颗粒通常不在肺中沉积，而从肺呼出来了。对于旨在用于全身吸收的药物，深层渗透到肺的肺泡区是必要的，且具有0.5至5(或1至3)μm的MMAD的颗粒通常是期望的。对于治疗COPD、哮喘和呼吸道的其它疾病，局部递送到上气道是目标。具有3至5μm的尺寸的颗粒通常优选用于此目的，因为它们趋向在肺的传导气道中沉积。大多数原料药物物质的直径显著地大于1至5μm，因此制造用于吸入的制剂的目前的方法需要药物物质的空气喷射微粉化。微粉化是降低药物粒度的有效的方法，但其趋于对颗粒赋予高水平的静电荷，这使它们与彼此、与制剂中载体颗粒、并与干粉吸入器装置的表面相粘附。结果是，常规的干粉制剂的递送效率可相对较低，且在某些情况下少到雾化材料的三分之一可能能够到达患者的呼吸道。