[发明专利]一种纯化贝美前列素的方法

说明书

本发明提供了一种除去贝美前列素粗品中5,6‑反式异构体杂质的方法，通过对贝美前列素粗品衍生、柱层析除去5,6‑反式异构体杂质，再通过解离得到高纯度贝美前列素，可进一步重结晶。

技术领域

本发明涉及贝美前列素的纯化方法，用于制备高纯度的贝美前列素。

背景技术

贝美前列素（Bimatoprost）是一种前列腺素类似物，临床用以降低开角型青光眼患者或者高眼压症患者的的眼内压；贝美前列素具有促进睫毛生长的作用，用以促进睫毛稀少患者睫毛的生长；贝美前列素还具有激活毛囊中的前列素 F2a 受体，促进毛发的增长的作用，这一作用机制有望在男性秃发领域取得疗效。贝美前列素化学名为(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-[(1E，3S)-3-羟基-5-苯基-1-戊烯基]环戊基]-5-N-乙基庚烯酰胺，化学结构式如下：

WO1996010407、WO2002096898、EP1886992、US20090163596、Org. Lett., 2015,17 (3), pp 504–507等文献报道了贝美前列素通常的制备方法：

以苯甲酰Corey内酯为起始物料，经氧化，Wittig-Horner反应，还原，水解等步骤得到中间体IⅤ，再经Wittig反应直接得到贝美前列素粗品，或者先经Wittig反应得到贝美前列酸V，再经酯化、氨解等步骤得到贝美前列素粗品，最后将粗品纯化得到贝美前列素成品。由于贝美前列素的合成工艺包含一步Wittig反应，该反应不可避免生成贝美前列素5,6-反式异构体III，是贝美前列素的主要杂质。EP2135860报道该杂质含量通常达到3-5%。该杂质化学结构和理化性质与贝美前列素极其类似，难以通过常规的手段有效除去。

WO2012011128公开了通过制备色谱除去5,6-反式异构体的方法，其含量不高于0.15%；WO2009153206公开了通过制备色谱将15R-贝美前列素和5,6-反式异构体总含量降低至不高于0.7%的方法；CN102690219公开了通过制备色谱将贝美前列酸和5,6-反式异构体总含量降低至不高于0.3%的方法。通过制备色谱的方式除去5,6-反式异构体，不仅纯化效率较低，成本较高，而且需要添置专门的设备进行生产，不利于生产放大。

CN104370786提供了一种将前列腺素类化合物形成大环内酯，然后除去5,6-反式异构体的方法，虽然该方法能够将5,6-反式异构体降低至无检出，但该方法所涉及到的酯化，水解、重结晶、胺化、柱层析、脱保护等多个操作步骤，操作较繁琐，总收率以化合物Ⅴ计，到贝美前列素成品，只有约33.5%。

考虑到制备贝美前列素过程中5,6-反式异构体的产生是不可避免的，且现有的技术对其除去能力有限，成本较高，因此，为了更安全的用药和降低生产成本，需要开发一种能有效方便除去5,6-反式异构体杂质、制备高纯度贝美前列素的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能针对性除去5,6-反式异构体杂质、制备高纯度贝美前列素的方法。

方法包括以下步骤：

a)衍生：将贝美前列素粗品与卤代硅烷试剂反应得到化合物II

；

b)柱层析：将化合物II通过柱层析进行纯化；

c)解离：将柱层析后的化合物II解离得到高纯度的贝美前列素

；

其中，

R选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、二异丙基硅基或二苯基硅基；

X选自氯、溴或碘。