[发明专利]一种含四元环的海松烷二萜类化合物及其抗肿瘤用途

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体是一种从北极土壤弯孢聚壳菌D‑1(Eutypella sp.D‑1)中经提取、分离纯化得到一类罕见含有四元环骈合海松烷母核的二萜类化合物，其化学结构如下所示。本发明的化合物经体外活性试验证明，对人宫颈癌细胞Hela，人乳腺癌细胞MCF‑7，人结肠癌细胞HCT‑116，人慢性白血病细胞K562，人胰腺癌细胞SW1990等多种不同的肿瘤细胞均有一定的抑制活性，可用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及海洋生物及医药技术领域，具体地说，是一种从北极土壤弯孢 聚壳属真菌D-1(Eutypella sp.D-1)中经提取、分离纯化得到的一类含四元环 的海松烷二萜类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

由于两极地区低温、反复冻融和强辐射的特殊环境，使极地微生物为了适 应极端的生存环境，可能具有与温带，热带微生物不同的分子生物学机制和生 理生化特征，并产生许多结构新颖、活性独特的次级代谢产物。因而，对极地 微生物次级代谢产物的研究越来越受到国内外研究的关注。Eutypella sp.D-1 分离自北极高纬度(78°55’N)仙女木根基土壤，隶属于子囊菌门Ascomycetes、 炭角菌目Xylariales、胶孢壳科Diatrypaceae、弯孢聚壳属Eutypella。目前，对 于该种属的次级代谢产物研究的比较少，仅有部分报道，该种属的次级代谢产 物主要包括桉烷型倍半萜，海松烷二萜，三萜，苯并吡喃衍生物，聚酮类(如： γ-内酯)以及含氮的化合物(如：细胞松弛素、环肽)等。这些化合物都显示 了一定的生物活性，如从该菌株中分离得到的化合物Libertellenone H对人乳 腺癌细胞株MCF-7生长的抑制率最高，IC₅₀达到了3.31μM，比阳性对照紫杉 醇的抑制效果更好(参见文献：Lu X-L,Liu J-T,Liu X-Y,Gao Y,Zhang J-P,Jiao B-H,Zheng H.Pimarane diterpenes fromthe Arctic fungus Eutypella sp.D-1.The Journal of Antibiotics 2014,67:171-174.)。

这两个化合物的结构母环属于海松烷型的三环二萜类，结构式如下所示， 具有多羟基取代和高不饱和度的特点，是真菌次级代谢产物中一类重要的二萜 类化合物。

中国专利文献CN103274915A公开了从北极弯孢聚壳属真菌的次级代谢 产物中提取的两种具有抗肿瘤活性的含三元环的二萜类化合物libertellenone G 和libertellenone H，以及它们在制备抗肿瘤药物中的应用。中国专利文献 CN103275093A公开了从北极弯孢聚壳属真菌的次级代谢产物中提取的三种新 的细胞松弛素CytochalasinZ24，Cytochalasin Z25和Cytochalasin Z26，以及它 们在制备抗肿瘤药物中的应用。

但是至今未见从该属真菌中分离得到具有抗肿瘤活性的含四元环的海松 烷二萜类化合物的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一类罕见含有四元环骈合海松烷母核的新的二萜 类化合物，本发明的另一目的是提供该新化合物的提取方法和医药用途。

本发明的第一方面，提供一种含四元环的海松烷二萜类化合物，其化学结 构如下所示：

Eutypellenone A，为黄色油状物，分子式C₂₆H₃₄O₇，分子量：458；高分辨 质谱：493.2001[M+Cl]^-，¹H和¹³C核磁共振谱数据见表1。