[发明专利]一种扁桃酰氨基酸类氨肽酶N抑制剂及合成方法

权利要求书

1.一种扁桃酰氨基酸类氨肽酶N抑制剂，其特征是化学通式为：

其中，R₁，R₂，R₃，R₄为H、F、Cl、Br、NO₂、OCH₃、CH₃或CH(CH₃)₃；R₅为CH₃或CH₂CH(CH₃)₂。

2.权利要求1所述的一种扁桃酰氨基酸类氨肽酶N抑制剂的合成方法，其特征是按如下步骤：

(1)中间体③的制备

将取代苯甲酸、N-氨基硫脲、POCl₃加入到圆底烧瓶，置于油浴锅中，回流搅拌2-3小时，冷却至室温，用恒压滴液漏斗缓慢加入水，再回流反应3-4小时后，冷却至室温，用40％NaOH溶液调pH至8以上，立即趁热抽滤，用热水洗涤，直至接近中性，固体用DMF或者无水乙醇重结晶；

(2)中间体⑤的制备

在混合溶液THF/H₂O中加入D-丙氨酸或L-亮氨酸，以及氢氧化钠和三乙胺，取二碳酸二叔丁酯充分溶于THF中，于冰浴下，用恒压滴液漏斗缓慢加入到上述混合溶液中，反应30-50分钟后移至室温下反应约10小时；冷却后，用盐酸调节pH至2，反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，蒸干有机相后得到油状物，加少量石油醚，快速搅洗，直至出现大量固体，过滤得白色固体；

(3)中间体⑥的制备

在圆底烧瓶中加入中间体⑤和四氢呋喃，将N,N'-羰基二咪唑(CDI)分多次加入，室温反应3-4h，加入中间体③，回流10-12h，TLC检测反应完全后，减压蒸除大部分溶剂，加入乙酸乙酯溶解稀释，分别用盐酸溶液洗涤三次，饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，饱和氯化钠溶液洗涤三次，蒸干有机相得固体，用DMF或者无水乙醇重结晶；

(4)中间体⑦的制备

将上一步得到的中间体⑥置于圆底烧瓶中，加入二氯甲烷搅拌至完全溶解，用恒压滴液漏斗缓慢滴加三氟乙酸，室温反应约2-3h，TLC检测反应完全，蒸除溶剂，得到固体，用二氯甲烷溶解，置于冰浴下，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8以上，用二氯甲烷萃取三次，蒸干有机相得产物；

(5)目标化合物的制备

在干燥的圆底烧瓶中分别加入扁桃酸，催化量的DMAP，无水吡啶，无水二氯甲烷，于冰浴条件下，缓慢滴加三甲基氯硅烷，滴加完毕后，室温反应4-6h；反应毕冷却至0℃，加入氯化亚砜和无水DMF，于0℃反应30-50min，后室温反应2-3h得中间体⑨；再次置于冰浴条件下加入中间体⑦，无水吡啶，室温反应2-3h后加入固体柠檬酸，甲醇，反应30-50min；将反应液倒入分液漏斗中，加入乙醚和乙酸乙酯稀释，分别用盐酸溶液洗涤两次，饱和NaHCO₃溶液洗涤两次，饱和NaCl溶液洗涤两次，蒸除有机相，用无水乙醇重结晶得目标化合物；

所述的中间体③为：

所述的中间体⑤为：

所述的中间体⑥为：

所述的中间体⑦为：

所述的中间体⑨为：