[发明专利]一种扁桃酰氨基酸类氨肽酶N抑制剂及合成方法

说明书

一种扁桃酰氨基酸类氨肽酶N抑制剂，其化学通式为：其中：R₁，R₂，R₃，R₄为H、F、Cl、Br、NO₂、OCH₃、CH₃或CH(CH₃)₃；R₅为CH₃或CH₂CH(CH₃)₂。利用硫代氨基脲与取代苯甲酸通过缩合反应生成取代苯基噻二唑类衍生物，其与Boc保护的氨基酸通过酰化反应相连接，然后在强酸的作用下脱去保护基，最后与三甲基硅氧基苯乙酰氯酰化得到目标化合物。合成工艺路线短，原材料易得，生产成本低。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及一种扁桃酰氨基酸类氨肽酶N抑制剂及合成方法。

背景技术

侵袭与转移是恶性肿瘤最显著的生物特征，是导致癌症患者临床死亡的主要原因。在此过程中，无论肿瘤细胞离开原发灶侵入周围组织或进出血道和淋巴道，都必须降解基底膜和细胞外基质，基质的降解是通过一系列蛋白酶的催化来完成的，其中氨肽酶N(APN)发挥重要的作用。APN是一种含锌离子的膜结合型外肽酶，在肿瘤细胞表面有大量的APN表达，对肿瘤的侵袭和血管生成有重要作用。该酶可使细胞外基质的主要成分降解，促进肿瘤细胞的生长和转移；另外，还能够表达于抗原递呈细胞表面，降解多种免疫活性物质，使机体免疫力下降，削弱巨噬细胞和NK细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。此外，APN还能促进肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡。因此，抑制APN的活性可以对肿瘤的侵袭和转移以及血管生成进行控制，达到抑制肿瘤侵袭与转移的目的。同时增强粒细胞的趋化性,提高机体的免疫力，是发现新型抗癌药物的有效策略。

发明内容

本发明的目的是提供一种扁桃酰氨基酸类氨肽酶N抑制剂及合成方法。

本发明是通过以下技术方案实现的。

本发明所述的一种扁桃酰氨基酸类氨肽酶N抑制剂，其化学通式为：

其中，R₁，R₂，R₃，R₄为H、F、Cl、Br、NO₂、OCH₃、CH₃或CH(CH₃)₃；R₅为CH₃或CH₂CH(CH₃)₂。

本发明所述的一种扁桃酰氨基酸类氨肽酶N抑制剂的合成方法，利用硫代氨基脲与取代苯甲酸通过缩合反应生成取代苯基噻二唑类衍生物，其与Boc保护的氨基酸通过酰化反应相连接，然后在强酸的作用下脱去保护基，最后与三甲基硅氧基苯乙酰氯(扁桃酸经过三甲基氯硅烷保护反应后得到)酰化得到目标化合物。具体的合成方法按如下步骤：

(1)中间体③的制备

将取代苯甲酸、N-氨基硫脲、POCl₃加入到圆底烧瓶，置于油浴锅中，回流搅拌2-3小时，冷却至室温，用恒压滴液漏斗缓慢加入水，再回流反应3-4小时后，冷却至室温，用40％NaOH溶液调pH至8以上，立即趁热抽滤，用热水洗涤，直至接近中性，固体用DMF或者无水乙醇重结晶。

(2)中间体⑤的制备。

在混合溶液THF/H₂O中加入D-丙氨酸或L-亮氨酸，以及氢氧化钠和三乙胺，取二碳酸二叔丁酯充分溶于THF中，于冰浴下，用恒压滴液漏斗缓慢加入到上述混合溶液中，反应30-50分钟后移至室温下反应约10小时。冷却后，用盐酸调节pH至2，反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，蒸干有机相后得到油状物，加少量石油醚，快速搅洗，直至出现大量固体，过滤得白色固体。