[发明专利]一种4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯的制备方法

说明书

本发明提供了一种4‑溴‑1‑甲基‑2‑(三氟甲基)苯的制备方法。本发明采用特殊的制备工艺，以2‑甲基‑5‑氨基三氟甲苯为原料，先使用氢溴酸对其进行成盐，然后以亚硝酸盐为重氮试剂进行重氮化，最后再于溴化亚铜催化下进行溴化，特殊的工艺设置能够成功的得到高纯度的4‑溴‑1‑甲基‑2‑(三氟甲基)苯。由实施例结果可知，本申请提供的制备方法得到的4‑溴‑1‑甲基‑2‑(三氟甲基)苯的异构体含量低于0.1％。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯的制备方法。

背景技术

4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯为重要的医药中间体，用于合成GlyT1抑制剂，强效CRTh2受体拮抗剂Fevipiprant(NVP-QAW039)治疗哮喘以及趋化因子受体拮抗剂治疗疼痛等。

现有技术中，日本专利JPH09263549A对4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯的合成进行了报道，其合成路线为：

该方法以1-甲基-2-(三氟甲基)苯为原料，溴素溴化，Na-X型沸石为催化剂。然而，该方法制备的4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯含有2％的异构体杂质，2％的异构体杂质无法满足医药中间体的高纯度要求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高纯度4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯的制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯的制备方法，包含如下步骤：

(1)在惰性气氛下，将2-甲基-5-氨基三氟甲苯、溴化氢水溶液、水和醋酸混合后进行成盐反应，得到2-甲基-5-氨基三氟甲苯的溴化氢盐；

(2)将所述2-甲基-5-氨基三氟甲苯的溴化氢盐和亚硝酸钠水溶液混合后进行重氮化反应，得到2-甲基-5-氨基三氟甲苯的重氮盐；

(3)将所述2-甲基-5-氨基三氟甲苯的重氮盐、溴化亚铜和溴化氢水溶液混合后进行桑德迈尔反应，得到4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯。

优选的，所述步骤(1)中溴化氢水溶液的质量浓度为30～60％；

所述2-甲基-5-氨基三氟甲苯、溴化氢水溶液、水和醋酸的质量比为(15～20):(45～55):(30～35):(15～20)。

优选的，所述步骤(1)中成盐反应的温度为70～100℃，所述成盐反应的时间为20～40min。

优选的，所述步骤(2)中亚硝酸钠水溶液的质量浓度为20～40％；

所述步骤(2)中亚硝酸钠水溶液和所述步骤(1)中2-甲基-5-氨基三氟甲苯的质量比为(20～25):(15～20)。

优选的，所述步骤(2)中重氮化反应的温度为0～10℃，所述重氮化反应的时间为30～120min。

优选的，所述步骤(3)中溴化氢水溶液的质量浓度为30～60％；

所述步骤(3)中溴化氢水溶液和溴化亚铜与所述步骤(1)中2-甲基-5-氨基三氟甲苯的质量比为(90～100):(5～10):(15～20)。

优选的，所述步骤(3)中桑德迈尔反应的温度为50～80℃，所述桑德迈尔反应的时间为30～120min。

优选的，所述步骤(3)中桑德迈尔反应结束后，对得到的产物体系进行提纯处理，得到4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯纯品，所述提纯处理包含如下步骤：

对所述桑德迈尔反应得到的产物体系进行冷却；