[发明专利]一种阿昔替尼片及其制备方法

说明书

本发明公开了一种阿昔替尼片及其制备方法，该片由治疗有效量的阿昔替尼、稀释剂、崩解剂、润滑剂、增溶剂制成。在所述的片剂中，阿昔替尼占片重的0.5％‑5％，稀释剂占片重的85％‑95％，崩解剂占片重的1％‑5％，润滑剂占片重的0.5％‑1％，增溶剂占片重的0.25％‑1％，且各组分的重量百分比之和为100％。所述的阿昔替尼原粉的D90在15μm‑25μm范围内。与现有技术相比，本发明的阿昔替尼片可使物料在一定的粒径范围条件下，加入少量的增溶剂，在降低微粉化过程中原料的降解、浪费以及能源损耗的同时，具有良好的溶出效果和安全性，且生产工艺简单，满足生产的要求，实现了提高溶出度、保证安全性、工艺简单的完美结合。

技术领域：

本发明涉及药物制剂技术领域，特别是涉及一种阿昔替尼片及其制备方法。

背景技术：

阿昔替尼(Axitinib)是Pfizer公司开发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制血管内皮细胞 生长因子受体VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、血小板衍生生长因子受体和c-KIT，用于其它 系统治疗无效的晚期肾癌，2012年1月27日FDA批准上市。目前上市的阿昔替尼产品为片 剂。

阿昔替尼溶解度极低，属于难溶性药物，根据文献资料，阿昔替尼原料在水中的溶解度 为0.2ug/ml。并且该原料药本身对光、热、湿都不稳定，容易发生降解。因此如何保证药物 的溶出度是个非常重要的问题。专利文献CN105769785A中报道了一种阿西替尼片的制备方 法，通过严格控制阿昔替尼的粒径，使药物溶出度符合要求，在其公开的实施例中，当阿昔 替尼的粒径D90≤12μm时，溶出能达到90％以上，当D90≤36μm时，溶出为87.25％，当 D90≤60μm时，溶出只能达到80.45％。并在专利文献CN103826618A中提到，在实施方案中，阿昔替尼具有含量均匀度可接受的平均粒径，阿昔替尼的适当粒径可为D(v,0.5)NMT25微米或D(v,0.9)NMT81微米，但在实施例中未写出该粒径制得片剂的溶出度，但在专利文献CN105769785A中报道，对专利文献CN103826618A的持有者辉瑞公司生产的阿昔替尼片的溶出度进行检测，5mg规格的为83.3％，1mg规格的为89.4％。两者的溶出度的区别较大， 可能与其粒径的控制范围较大有关。

但降低原料的粒径，特别是严格控制粒径D90≤12μm范围内，难度非常大，需要对原 料进行多次粉碎，原料损耗大，并且该设备进样量小，耗时长，容易造成物料、能源、工时的浪费。因此，如何能采用较简单的方法制备出高溶出度的产品，还有待进一步的研究。

发明内容：

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种制备过程简单、生产过程顺利、安全性高、片剂 含量均匀度较好、溶出度较高的阿昔替尼片。

提高药物溶出度比较有效的方法主要有制成固体分散体、原料微粉化、加入表面活性剂 等。固体分散体技术是提高难溶性药物常用的手段之一，是将药物与一定的载体材料，如聚 维酮K30、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素等溶于适量的有机溶剂后减压蒸发除去溶剂，粉碎 过筛后即得固体分散体，从而提高药物溶出度。发明人尝试了大量的载体材料、有机溶剂以 及不同的制备方法，均无法得到有机残留合格的样品。

专利文献CN105769785A采用将微粉化的方式，但如前所述，降低原料的粒径，特别是 严格控制粒径D90≤12μm范围内难度大，原料损耗大，存在一系列的问题。

专利文献CN106913547A中提到了加入表面活性剂十二烷基硫酸钠，但从该专利文献中 可以看出，在该专利对比实施例4中，将阿昔替尼和十二烷基硫酸钠共混合后微粉化，控制 D90小于5μm，和其他辅料混合制粒后压片，测得溶出度才有77.9％，并在40℃75％RH加 速6个月降为76.1％，表明加入较高量的表面活性剂十二烷基硫酸钠仍然不能满足溶出度的 要求，因此该专利文献并没有采用加入十二烷基硫酸来提高溶出度。