[发明专利]一种包载亲疏水性不同药物的载药脂质体及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种包载亲疏水性不同药物的载药脂质体及其制备方法与应用，脂质体包括包载疏水性组分B的脂质体壳层和包载亲水性组分A的脂质体核；脂质双分子层厚度为4‑10nm；疏水性组分B占脂质体质量的0.1％‑3.4％；本发明将亲疏水性不同的药物载入脂质体，实现亲疏水性不同的两种及以上组分在不同时间的程序性释放；并且可延长纳米粒子在血液中循环时间；制备工艺过程简单、生产方便。

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一种包载亲疏水性不同组分的脂质体、制备方法及应用。

背景技术

药物为主的化疗在目前肿瘤治疗中发挥重要作用，同时，容易使人体对特定药物产生耐药性；根据抗肿瘤药的作用机制和肿瘤细胞增殖动力学进行合理的两种或多种抗肿瘤活性成分的联合用药已成为临床上治疗肿瘤的主要方法之一，往往能提高疗效、延缓耐药性的产生，其愈后良好且不良反应较少，甚至取得单药化疗所不能达到的疗效。纳米递药系统因同时转运两种或多种药物，能改善药物在体内的药动学性质，提高体系的肿瘤靶向性、控制到达靶部位的药量，增强抑瘤效果，成为治疗肿瘤的一种有效手段。脂质体是具有磷脂双层分子构成的微型囊泡，根据药物的自身性质而被包裹在脂质体的亲水性内核或亲脂性膜层中；该包载技术可解决脂溶性药物不易溶于水的难题，提高易氧化药物在体内外的稳定性，降低被包封药物的毒性，增加药物被增殖旺盛的癌细胞的摄取量，因此成为抗肿瘤药物的理想载体。目前对脂质体的研究中，大多数都是在核内双载药，壳层载药中存在载药量不高的问题。

发明内容

本发明提供一种将两种及以上亲疏水性不同的组分分别载入核和壳的长循环脂质体中，实现两种及以上组分的时序性释放，细胞内共定位药物和时间依赖的协同药物释放的包载亲疏水性不同组分的脂质体、制备方法及应用。

本发明采用的技术方案是：一种包载亲疏水性不同药物的载药脂质体制备方法，其特征在于，将亲疏水性不同的药物载入脂质体内使之具有包载疏水性组分B的脂质体壳层和包载亲水性组分A的脂质体核，以实现亲疏水性不同的两种及以上组分在不同时间的程序性释放的药物效果；包括以下具体步骤：

步骤1：将疏水性组分B和磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇溶于三氯甲烷溶剂中，在35℃-40℃条件下减压旋干，得到半透明均匀的膜，在真空条件下放置，直至溶剂完全挥发；其中：所述脂质体按照下述摩尔百分比构成：磷脂55％-95％、胆固醇0％-40％和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇5％-10％；疏水性组分B和磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇溶剂的质量比为10％-50％；

步骤2：将浓度为150mmol/L-300mmol/L pH为4-5的硫酸铵水溶液加入步骤1制备的膜中，在50℃±5℃条件下水合；涡旋震荡5min，依次通过孔径为0.4μm和0.2μm聚碳酸酯膜微孔滤膜挤压得到单室脂质体；

步骤3：将亲水性组分A的水溶液加入步骤2制备的单室脂质体溶液中，在70℃条件下振摇30min，将亲水性组分A包载入脂质体核内，降温到室温获得目标物。

进一步地，所述疏水性组分B质量占药物组分(组分A+组分B质量和)的0.1-30％，药物组分的质量占载药脂质体质量的0.2-15％。

进一步地，所述亲水性组分A为盐酸阿霉素、硫酸长春碱、盐酸吉西他滨、盐酸米托蒽醌、茶多酚、三磷酸腺苷中的至少一种；所述疏水性组分B为姜黄素、阿霉素、紫杉醇、地塞米松、双氢青篙素、甲磺酸阿帕替尼中的至少一种；所述磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和氢化磷脂酰胆碱中的一种。

进一步的，所述步骤3中，单室脂质体溶液与亲水性组分A水溶液的质量比为1:1-1:2；亲水性组分A与其组成的水溶液体积比为1:10-1:1。

进一步的，所述步骤3中冷却到室温的方法如下，分别在70℃、50℃、30℃、25℃保持至少1h然后冷却到下一温度。