[发明专利]木脂素类天然产物4-O-甲基三白草醇的结构简化物，其制法和其药物组合物与用途

说明书

本发明公开了木脂素类天然产物4‑O‑甲基三白草醇的结构简化物，其制法和其药物组合物与用途。具体涉及式(I)化合物或其异构体及其药学上可接受的盐，这类化合物的制备方法。一种新的药物组合物，包括有效剂量的式(I)化合物和药效学上可接受的载体。本发明还公开这类化合物用于制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。所述的肿瘤包括神经胶质母细胞瘤、黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠腺癌。

技术领域

本发明涉及新的4-O-甲基三白草醇结构简化物，其制备方法，含它们的药物组合物，及其作为药物，尤其作为抗肿瘤药物的用途，属于医药技术领域。

背景技术

缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible fac-tor-1,HIF-1)是由缺氧、CoCl₂、去铁胺等诱导细胞产生的一种具有转录活性的核蛋白，由α和β亚基组成。HIF-1普遍存在于人和哺乳动物细胞内，虽然其在常氧下也有表达，但在常氧条件下合成的HIF-1蛋白很快即被细胞内氧依赖性泛素蛋白酶降解途径所降解；只有在缺氧条件下HIF-1才可稳定表达，引起一系列细胞对缺氧的反应，可促进红细胞生成，血管生成，调节血管舒缩及促进糖酵解，具有重要的病理生理学意义(Cancer Research.,2000；60(17):4693.)。

现代医学研究表明大多数实体瘤的血管存在结构与功能方面的异常，无法满足肿瘤细胞快速增殖对养分和氧气的需求，致使瘤体周围产生特殊的低氧、微酸环境(CancerResearch.,2002；62(17):5089.)。而HIF-1促进红细胞生成、促进血管生成、促进糖酵解的生理作用无疑有利于肿瘤细胞的缺氧适应过程。因此，HIF-1 的过度表达是肿瘤恶化和对化疗药物耐药的原因之一，亟需开发高效的HIF-1抑制剂。

木脂素类化合物是由苯丙素双分子聚合而成的一类天然产物，这类化合物具有广泛的生物活性,如抗肿瘤、消炎以及治疗免疫系统疾病、抗病毒等。4-O-甲基三白草醇是从三白草中分离得到的一类含有四氢呋喃环的木脂素类天然产物， Zhou等发现该化合物具有特异抑制HIF-1α的活性，IC₅₀在20nmol/L(Antiviral Research,2010,85,425-428.)。4-O-甲基三白草醇结构特点是分子中含有6个手性中心，其中包括具有(7’R,8’R,7S,8R)绝对构型的手性四氢呋喃环，以及一个手性苯丙醇侧链。结构如下。但提取分离困难，因而来源有限。另外天然产物结构复杂，通过合成的方法制备困难。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供具有优良疗效且毒性低的具有HIF-1α抑制作用的一类新化合物。

本发明要解决的另一技术问题是提供这类化合物的制备方法。

本发明要解决的又一技术问题是提供含有这类化合物的药物组合物。

本发明要解决的再一技术问题是提供这类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

为解决本发明的技术问题，采用如下技术方案：

1.式(I)化合物或其异构体及其药学上可接受的盐

R₁选自氢，C_1-4直链或支链烷基，三卤甲基，C_1-4直链或支链烷氧基，三卤甲氧基，卤素；

R₂,R₃选自氢，C_1-4直链或支链烷基；

R₄选自氢，羟基，O＝；